Кровь на антитела при псориазе

Важной задачей дерматолога является диагностика псориаза. От нее зависит качество лечения пациента. Определить псориаз по анализу крови и другим исследованиям – главная обязанность врача.

Псориаз относится к сложным аутоиммунным патологиям. Поэтому, прежде чем ставить данный диагноз, необходимо убедиться в нем. С этой целью каждый пациент должен пройти обследование при псориазе. Оно поможет исключить другие патологии. Дифференциальная диагностика псориаза проводится по основному синдрому болезни – кожным проявлениям. К патологиям, имеющим схожие дерматологические признаки, относятся:

Различные формы дерматита (себорейный, атопический);
Красный плоский лишай;
Сифилис;
Болезнь Рейтера;
Эпидермофития паха;
Нейродермит.

С сосудистыми заболеваниями можно дифференцировать псориаз на ногах, который редко бывает изолированным. Помимо основного синдрома, следует обратить внимание на характер течения патологии, распространенность высыпания на коже, общее состояние пациента. Диф. диагностика псориаза должна проводиться врачом-дерматологом. Она основывается на данных осмотра кожи и лабораторных анализов. Диагностика псориаза у детей должна выполняться особо тщательно. Эта патология редко встречается в практике педиатров. В некоторых случаях развивается псориаз при беременности, при этом требуется специальное наблюдение.

Определить псориаз на коже у больного или какое-то другое заболевание, следует как можно раньше. Это влияет на тактику лечения и прогноз. Узнать псориаз удается по специфическим кожным проявлениям – бляшкам (фото 2). Они представляют собой папулы розового цвета, которые возвышаются над поверхностью кожи. Прогрессирующая стадия характеризуется распространением пятен и возникновением на них чешуек серебристого цвета. Алгоритм диагностики представляет собой последовательное выполнение исследований.

Чтобы распознать псориаз у ребенка, выполняют те же методы, что и для взрослых пациентов. В первую очередь проводится осмотр кожного покрова. Определить псориаз у ребенка можно только после выполнения дерматологических методов диагностики. Поэтому педиатр должен направить больного в специализированный диспансер. План обследования при псориазе включает следующие пункты:

Выяснение жалоб и осмотр;
Специальное исследование пораженной кожи – дермоскопия;
Лабораторные исследования – общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, исследование мочи;
Биопсия кожи при псориазе.

Только после получения результатов можно сделать заключение. Диагностика псориаза ногтей основана на лабораторных методах и физикальных данных. Чтобы выявить болезнь, важны все обследования. Наибольшую значимость представляет биопсия при псориазе. Она позволяет провести исследование пораженных участков ткани.

Диагностика псориаза проводится в условиях стационара. Это нужно для контроля лечения и исключения заразных заболеваний. Дифференциальный диагноз псориаза и красного плоского лишая основан на физикальном осмотре. Также, выполняется дермоскопия. Высыпания при лишае имеют сиреневый оттенок, центр патологического очага вдавлен внутрь, края папул – возвышены. Патологические очаги локализованы на сгибательных поверхностях, в паховой области. Шелушение кожного покрова не выражено.

Диф. диагноз псориаза и сифилитического поражения основан на данных анамнеза болезни и специального лабораторного теста – реакции Вассермана. Папулы при данной патологии отличаются полушаровидной формой и одинаковыми размерами. Дифференциальный диагноз артропатического псориаза проводят с болезнью Рейтера. Для этого патологического состояния характерно поражение суставов, мочевыводящих путей, глаз. Диагностика в клинике включает наблюдение за состоянием пациента. При болезни Рейтера высыпания проходят быстрее, локализуются чаще на половых органах и в ротовой полости.

В литературе по дерматологии можно найти специальную таблицу дифференциального диагноза псориаза (фото в гал). В ее основе лежит кожный синдром. Формулировка диагноза включает фазу патологического процесса, степень тяжести и клиническую форму болезни. Поставить диагноз псориаз можно только после оценки всех показателей и длительного наблюдения. Симптомы при этой патологии сохраняются на протяжении нескольких месяцев.

Исследования псориаза начинаются с лабораторных методов диагностики. Они помогают быстро исключить такие болезни, как сифилис, дерматит, аллергические патологии кожи. Какие анализы нужно сдать при псориазе? Для диагностики необходимо выполнить исследование крови и мочи. С их помощью удается определить инфекционную природу патологического состояния и фазу процесса. Определить псориаз по анализу крови невозможно. Однако он помогает предположить данный диагноз.

Общий анализ крови указывает на наличие воспалительного процесса бактериальной, или вирусной этиологии. Эти данные являются неспецифическими, поэтому по ним нельзя поставить диагноз. Анализ крови на псориаз покажет увеличение числа лейкоцитов и ускорение СОЭ, в некоторых случаях отмечается снижение гемоглобина. Он поможет исключить вирусные патологии и аллергические заболевания. СОЭ при псориазе может быть сильно повышено. Это связано с наличием хронического аутоиммунного воспаления. Сдавать кровь при псориазе следует 2-4 раза в год. Исследование позволяет следить за активностью процесса воспаления.

Биохимический анализ крови при псориазе тоже не является специфичным. В нем будет наблюдаться повышение фракций белков, отвечающих за воспалительный процесс. Ревматоидный фактор должен быть отрицательным. Самый достоверный анализ на псориаз – это биопсия кожи с поверхности бляшек. Гистологическое исследование позволяет сделать окончательное заключение.

Анализы сдают при псориазе постоянно. С помощью этих исследований доктор оценивает динамику патологического процесса и лечения. Некоторых пациентов интересует вопрос: можно ли быть донором крови с псориазом? На этот вопрос может ответить только лечащий врач. Все зависит от анализов, которые имеются у больного на данный момент. Если изменений в них не наблюдается, то следует проконсультироваться с врачом-трансфузиологом.

Часто больные интересуются: можно ли через кровь заразиться псориазом? Вероятность передачи данной патологии невысока, однако инфицирование возможно. Если воспалительный процесс находится в активной фазе, при псориазе сдавать донорскую кровь запрещено. Заболевание характеризуется накоплением иммунных комплексов, которые направлены на уничтожение собственных клеток кожи. В активной стадии процесса патологические антитела могут вызвать инфицирование у человека, не болевшего ранее.

С особой осторожностью стоит назначать лечение псориаза у детей, ведь в терапии этого заболевания используются гормоны, которые вредны для растущего организма. Подбирать и менять дозировку медикаментов должен дерматолог, совместно с педиатром.

По материалам www.psoriazo.ru

При отделении верхнего слоя, кожа становится тонкой и легко подверженной травмам, что приводит к частой ее кровоточивости. При развитии болезни сыпь может локализоваться в крупные бляшки, покрытые грубой кожной коркой.

У некоторых пациентов псориаз может затронуть и слизистые оболочки или половые органы, что встречается достаточно редко. Помимо внешних симптомов, заболевание затрагивает внутренние органы и системы, а также оказывает негативное влияние на состояние суставов и костей. В крайне редких случаях у больных наблюдается покраснение области вокруг зрачка глаза.

Одной из особенностей псориаза также можно считать ее рецидивирующий характер. Так, при правильном лечении, внешние симптомы могут полностью исчезнуть, а при наличии негативных факторов – проявиться вновь. Больным таким неизлечимым заболеванием важно избегать стрессовых ситуаций, снижения иммунитета, инфекционных заболеваний, гормонального дисбаланса и нездорового образа жизни.

Прежде всего, пациентам, заметившим у себя первые признаки болезни следует незамедлительно обратиться к врачу. На первом этапе диагностики дерматологу важно провести детальный осмотр, а также на основе жалоб больного, составить анамнез заболевания. Так как псориаз поражает изначально кожные покровы, то сразу следует обратиться к дерматологу, а при наличии поражения суставов или слизистых оболочек – к ортопеду, ревматологу или офтальмологу.

Некоторые формы псориаза довольно сложно поддаются диагностике, так как его симптомы легко спутать с другими дерматологическими заболеваниями. Определить псориаз при осмотре может только квалифицированный специалист по локализации высыпаний. На ранней стадии заболевания к лечению можно подойти прямо после осмотра, однако для исключения сопутствующих или схожих заболеваний может понадобиться и дополнительная диагностика.

При подозрении на псориаз пациентам могу назначить ряд дополнительных анализов, включающих:

Анализ крови при псориазе может быть общим и биохимическим. Сама по себе болезнь не в состоянии изменить состав крови, однако данные анализы позволяют врачу исключить не только иные схожие по симптоматике заболевания, но и выявить аллергические реакции на некоторые сильнодействующие препараты. Общий анализ крови способен показать уровень лейкоцитов и скорость выведения эритроцитов, а биохимический – выявить ревматизм.
Анализ мочи и кала позволяет исключить наличие гельминтов и определить водно-солевой баланс организма.
Биопсия кожи позволяет выявить форму и стадию псориаза или другого схожего дерматологического заболевания. На данном этапе кусочек кожи с пораженного участка рассматривается врачом на микроскопическом уровне.
Рентген назначается при подозрении на наличие псориатического артрита. Данный анализ назначается для определения формы псориаза и предотвращения осложнений, которые могут привести к инвалидности.
Посев микрофлоры позволяет исключить ЛОР-заболевания при наличии поражений слизистой.
Тест с использованием оксида калия назначают для исключения грибковых заболеваний.
Дополнительные анализы крови при псориазе могут выявить венерологические заболевания и артрит.
Тест на пролактин обычно назначают беременным женщинам.

Даже если вы уверены в своем здоровье, не следует противиться назначениям врача. Все анализы предназначены для выявления степени и формы заболевания. На их основе дерматолог сможет назначить наиболее эффективное лечение.

По материалам psoriazov.net

Анализ на псориаз помогает выявить причины возникновения и подобрать правильную тактику терапии, позволяющую быстрее купировать симптомы заболевания и на максимально возможное время продлить ремиссию, предупреждая рецидивы.

Определить псориаз достаточно сложно при первичном осмотре, т. к. такие признаки болезни, как бляшки, высыпания на коже и зуд не являются специфическими. Симптоматическая картина при псориазе характерна и для других кожных болезней. Врач-дерматолог не может поставить точный диагноз без результатов комплексного обследования.

Для подтверждения диагноза требуется сдать следующие анализы:

анализ крови – общий и биохимический;
анализ кала и урины;
гистологическое исследование;
бактериологический посев кожного покрова;

Если стандартные лабораторные анализы не дали полного ответа относительно стадии развития болезни и причин ее появления, проводится биопсия биологических образцов кожи.

ОАК (общий анализ крови) – это первый метод диагностирования, который предстоит сдавать при подозрении на псориаз. Любые изменения в анализе крови дают врачу точную информацию о состоянии здоровья пациента, степени поражения организма патологическим процессом.

ОАК указывает на лейкоцитоз, анемию и другие патологии, которые могут быть причинами или следствием псориаза. При проведении общего анализа большое значение имеют лейкоциты и норма СОЭ (скорость оседания эритроцитов).

Биохимия крови, кроме того, что показывает состояние здоровья организма и наличие осложнений, возникших на фоне псориатической патологии, исключает или подтверждает ревматоидный характер происхождения кожного заболевания. Благодаря этому определяется дальнейшая тактика лечения болезни.

Проведение этого анализа помогает исключить аллергическую реакцию организма или индивидуальную непереносимость компонентов, входящих в состав медицинских препаратов, используемых в лечении.

Гистологическое исследование образца поврежденного кожного покрова является самым точным и максимально информативным анализом, проводимым при диагностировании болезни. В ходе биопсии специальным прибором делается соскоб с кожного покрова и берется образец кожи размеров в 5-6 мм, который изучается в лаборатории под микроскопом.

Если первая биопсия не дала развернутого ответа, возникает необходимость в повторном проведении процедуры со взятием образца пораженной кожи с другого участка тела. Положительный результат биопсии, означающий подтверждение диагноза, заключается при наличии следующих признаков:

на эпидермисе отсутствует защитный слой, из-за чего клетки находятся в состоянии обезвоживания;
наличие отеков;
удлиненные отростки эпидермиса;
в области бляшек увеличивается численность мелких кровеносных сосудов – капилляров;
формирование микроскопических очагов абсцесса из-за скопления большой численности лейкоцитов;
наличие жидкого инфильтрата возле структур кровеносных сосудов.

Наряду с биопсией может проводиться анализ соскоба конгломерата, для которого используется предметное стекло. В ходе данного анализа, представляющего собой упрощенную биопсию, выявляется «триада болезни»: стеариновые пятна, шелушение кожного покрова, сформированная терминальная пленка.

Исследование каловых масс позволяет определить возможные причины развития патологии или сопутствующие ей осложнения. Посредством лабораторного анализа кала выявляются яйца глиста, заболевания пищеварительной системы.

ОАМ – общий анализ мочи, определяет состояние водно-солевого баланса в организме. С помощью лабораторного исследования определяется наличие сахарного диабета, который может быть следствием псориаза или сопутствующим заболеванием, сильно усугубляющим течение кожной болезни.

Часто на фоне заболевания возникают отклонения в работе почек: в парном органе начинают развиваться воспалительные процессы. Определяются они по повышенному уровню лейкоцитов в урине и сниженной плотности биологической жидкости. В течение всего периода лечения анализ урины сдается регулярно (перед каждым визитом к врачу), чтобы определить положительную динамику от проводимой терапии.

Для подтверждения диагноза проводится ряд дополнительных инструментальных и лабораторных исследований:

Рентгенография – инструментальный метод диагностики, который показывает состояние суставов и костной ткани, определяет степень их поражения. Дело в том, что у многих пациентов с псориазом, особенно в тех случаях, когда болезнь протекает в сложной форме, развивается артрит псориатического типа, который характеризуется постепенным поражением костной и суставной ткани. Эти поражения носят необратимый характер. Дополнительно к результатам рентгенографии требуется провести лабораторный анализ на артрит.
Бактериологический посев – лабораторное исследование мазка, взятого со слизистых оболочек. Данный метод обследования можно отнести к дифференциальной диагностике, его результаты исключают фарингит в остром течении.
Тест с оксидом калия – применяется в том случае, если есть подозрение на присоединение грибковой инфекции кожи.
УФ-метод – в ходе данного метода обследования проводится просвечивание пораженного участка кожи лазером с эксимерными лучами. Если бляшки, попадающие под лучи, и места, где кожа шелушится, начинают светиться, это подтверждает диагноз.
Иммунограмма – лабораторный анализ, показывающий состояние иммунитета. Если есть псориаз, у пациента обнаруживается пониженный уровень Т-лимфоцитов и повышенная активность нейтрофилов. В ходе иммунограммы определяется показатель Е иммуноглобулина: если его показатель превышает норму на 70% и более, это является признаком развития псориаза вульгарного типа. Реже бывают случаи, когда при наличии псориаза уровень Е иммуноглобулина находится в пределах лабораторной нормы. Уровень Е иммуноглобулина не является показателем для постановки точного диагноза.

Не последнее место отводится дифференциальной диагностике, особенно в тех случаях, когда клиническая картина размытая, и присутствующие признаки могут с одинаковой вероятностью указывать на другие заболевания кожного покрова.

Дифференциальное обследование проводится одновременно с лабораторными анализами и направлено на исключение следующих заболеваний:

различных видов дерматита;
экземы себорейного типа;
плоского и розового лишая;
нейродермита;
заболевания Рейтера;
красной волчанки.

В большинстве случаев дерматолог без труда отличает псориаз от других кожных заболеваний по особенностям клинической картины, но нередко такие особенные проявления отсутствуют.

Признаки псориаза схожи с папулезной формой сифилида, но с той лишь разницей, что шелушение конгломератов при сифилиде происходит по всей поверхности, а при псориазе – только по их краям. Псориаз не приводит к изменению со стороны лимфатической системы. Если невозможно точно определить, псориаз это или папулезный сифилид, проводится серологический анализ крови.

Псориаз на голове похож на себорейную экзему. Признаки и характер высыпаний при 2 заболеваниях идентичны, поэтому для уточнения диагноза проводится гистологическое исследование.

Если бляшки возникают на затылке, такой симптом может указывать не только на псориаз, но и на ограниченную форму нейродермита.

Отличительные и характерные признаки при нейродермите: нет инфильтрации, чешуйки имеют серебристый отлив.

Исследования кожной патологии во время беременности имеют большое значение. Само по себе заболевание, даже если оно протекает в активной стадии у беременной женщины, не приносит вреда ребенку и никак не влияет на его внутриутробное развитие.

Риск заключается в том, что мать с псориазом может передать ребенку ген, присутствие которого в ДНК становится провокатором развития болезни. Бывают и такие случаи, когда псориаз никак не проявляет себя в течение жизни, а к развитию его острой стадии приводит тотальная перестройка гормонального фона или сильное угнетение иммунной системы.

Болезнь легко определяется на первоначальной стадии путем проведения лабораторных анализов. Беременным женщинам назначается стандартная программа диагностики, которая включает:

общий и биохимический анализ крови;
лабораторное исследование каловых масс и урины.

Такие анализы придется сдавать регулярно, не менее 1 раза в месяц.

Значение в диагностике псориаза у женщин во время беременности имеет и анализ на пролактин. Это лабораторное исследование позволяет определить характер появления кожного заболевания (имеет ли псориаз генетическое происхождение) либо развитие болезни (отклик организма на изменения гормонального фона при беременности). Пролактин – гормон, концентрация которого в крови и является показателем происхождения псориаза.

Если болезнь проявлялась до беременности, важно провести ее своевременное лечение до зачатия ребенка, т. к. многие лекарственные средства, используемые в терапии болезни, противопоказаны беременным женщинам.

В течение всего периода ожидания ребенка регулярная сдача лабораторных анализов позволяет определить риски рецидива и провести поддерживающую терапию – безопасную как для женщины, так и плода.

Комплексное обследование при подозрении на псориаз, включающее ряд лабораторных анализов и инструментальных методик, помогает выявить заболевание на ранних стадиях и определить причины возникновения. Это позволит предупредить рецидивы и снизить риски передачи патогенного гена от женщины к плоду во время беременности.

По материалам wikiderm.ru

И по времени князь Петр иде в баню мытися и повелением девици помазанием помазая язвы и струпы своя и един струп остави непомазан по повелению девицы. Изыде же из бани, ничто же болезни чюяше. На утрии же узрев си все тело здраво и гладко, развие единого струпа, еже бе непомазан по повелению девичю. И дивляшеся скорому исцелению. (Ермолай-Еразм, «Повесть о Петре и Февронии Муромских»)

Эта статья завершает наш спецпроект по псориазу. Теперь, когда мы уже знакомы с особенностями развития этой патологии, пришло время разобраться с ее лечением. Поиски лекарства для полной и безоговорочной победы над этой болезнью пока не увенчались успехом, но привели к появлению множества терапевтических подходов, позволяющих держать ее в узде. Познакомимся с преимуществами и недостатками основных способов лечения псориаза и попытаемся разобраться, как они работают.

Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.

Предыдущие статьи нашего цикла о псориазе («Псориаз: на войне с собственной кожей» [1], «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [2], «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [3], «Эпигенетика псориаза: молекулярные отметины судьбы» [4]) очень подробно объяснили, насколько сложна этиология этого заболевания: она связана и с особенностями генома, и с эпигенетическими модификациями, и с провоцирующими факторами внешней среды. Вычленить из этого коктейля конкретные причины заболевания еще не удалось, поэтому и его лечение до сих пор не этиотропное (позволяющее повлиять на причину болезни), а патогенетическое — направленное на то или иное звено патогенеза псориаза. К сожалению, о полном излечении пока речи нет, но современные терапевтические подходы позволяют приостановить развитие заболевания и достичь ремиссии.

Чаще всего псориаз контролируют с помощью следующих подходов (рис. 1):

лекарственной терапии (глюкокортикоиды, аналоги витаминов D и А, цитостатики, антитела к цитокинам, ингибиторы провоспалительных ферментов);
фототерапии (УФ-лучи самостоятельно или в сочетании с молекулами, повышающими их эффективность).

Рисунок 1. Лечение псориаза

Гормоны из группы глюкокортикостероидов входят в число антипсориатических препаратов первой линии, то есть тех, с которых лечение начинают. Эти гормоны сокращенно называют глюкокортикоидами, кортикостероидами или даже просто стероидами, хотя последнее не совсем корректно. Название этой группы гормонов отражает их принадлежность к стероидам — веществам, главной и системообразующей молекулой которых является циклопентанопергидрофенантрен. Знаменитые «стероиды» бодибилдеров тоже содержат эту молекулу. К глюкокортикоидам относят лишь те стероиды, что способны повышать уровень глюкозы в крови. Термин же «кортикостероиды» очерчивает круг стероидов, происходящих исключительно из коркового слоя, или кортекса, надпочечников.

Природные гормоны из надпочечников животных — кортизон и гидрокортизон (кортизол) — были выделены еще в первой половине XX века. Благодаря широкому спектру действия на разные процессы в организме (общий обмен веществ, водно-электролитный обмен и др.) их применяли для лечения различных заболеваний. Затем появилась возможность усовершенствовать их путем химического синтеза — чтобы они действовали сильнее и прицельнее. Так появились:

преднизолон, в четыре раза превосходящий кортизол по глюкокортикоидной (влияющей на обмен глюкозы) активности;
флудрокортизон, превосходящий кортизол не только по глюкокортикоидной, но и по минералокортикоидной активности;
бетаметазон, в 25 раз превосходящий кортизол по глюкокортикоидной активности и не влияющий на водно-солевой обмен; структура вещества позволяет применять его местно на коже и слизистых.

Хотя эти гормоны давно известны, ученые лишь приоткрыли завесу тайны над молекулярными основами их действия. Известно, что они проникают внутрь клетки и соединяются со специальными внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс гормон—рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с участками ДНК GRE (glucocorticoid response elements) в промоторах ряда генов, регулируя таким образом их активность. Стероиды, в частности, контролируют экспрессию генов таких факторов транскрипции, как активаторный белок 1 (AP-1) и ядерный фактор каппа-би (NF-kB). А они, в свою очередь, регулируют работу генов цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и других веществ, участвующих в иммунном ответе и воспалении [5].

Глюкокортикоиды — мощные иммуносупрессоры и регуляторы воспаления. На иммунную систему они действуют неизбирательно, вмешиваясь в работу чуть ли не всех ее звеньев. В частности, они влияют на дифференцировку и/или функции макрофагов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. При псориазе глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие за счет угнетения синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшения проницаемости кровеносных сосудов для клеток и жидкости, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и их активности, а также подавления активности фибробластов.

Для лечения псориаза кортикостероиды назначают как наружно (мази, кремы, лосьоны, крело — что-то среднее между кремом и лосьоном), так и внутрь (таблетки, растворы и суспензии для инъекций); выбор препарата и его лекарственной формы зависит от стадии и степени тяжести заболевания. Из-за побочных действий этих препаратов их назначение внутрь стараются отложить настолько, насколько это возможно.

Парацельс, известный врач эпохи Ренессанса, утверждал, что лекарство и яд различает лишь доза. Справедливо это и для глюкокортикоидов: при длительном и/или неадекватном их применении повышается риск побочных эффектов. В связи с тем, что эти гормоны влияют на все виды обмена — углеводный, белковый, жировой и минеральный, — злоупотребление ими серьезно нарушает множество процессов в организме. Например, они стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных веществ) в печени, увеличивают концентрацию глюкозы в крови, что может вести к «стероидному» сахарному диабету. По симптомам он схож с сахарным диабетом II типа: постепенное развитие мышечной слабости и зуда кожи, нарушение зрения, изменения нервов и сосудов. Влияние на белковый обмен характеризуется угнетением синтеза и ускорением распада белков, что особенно выражено в коже, мышцах и костях и ведет к атрофии кожи и мышц, замедлению заживления ран. Влияние на обмен жиров заключается в расщеплении жира в тканях конечностей и его накоплении в туловище и лице: формируется так называемое лунообразное лицо.

Однако перечисленные нежелательные эффекты проявляются при применении глюкокортикоидов внутрь. Их нанесение на небольшие участки кожи позволяет избежать системных реакций, хотя и не делает местное применение абсолютно безопасным. Чаще всего при длительном наружном использовании сильных глюкокортикоидов могут наблюдаться телеангиэктазии (расширенные мелкие сосуды), атрофия (истончение) кожи, стероидное акне (прыщи на лице и теле), стрии (растяжки кожи) и кожные инфекции. Если переусердствовать с нанесением сильных гормональных мазей на большие участки кожи, то можно получить и системные побочные эффекты [6].

При всех несомненных преимуществах глюкокортикоидов перед другими лекарствами по части эффективности и доступности, их можно сравнить с дубиной, которой мы лупим по иммунной системе и обмену веществ. Ниже мы обсудим лекарства, более тонко регулирующие иммунные механизмы.

Витамины А и D, включая их синтетические варианты, способны подавлять проявления псориаза. Эти вещества связываются с ядерными рецепторами (и по совместительству транскрипционными факторами) RARγ/RXR и VDR/RXR, активируя экспрессию ряда генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток. Один из таких генов кодирует особый цитокин — тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), который заставляет антигенпредставляющие дендритные клетки воспитывать Th2- и регуляторные (Treg) клетки в ущерб Th1-клеткам. Мы помним из статьи [2], что для псориаза характерна повышенная активность Th1 и Th17 при сниженной активности Th2 и Treg. Соответственно, предполагалось, что А/D-витаминные средства, активируя синтез TSLP в кератиноцитах и других клетках, могут корректировать этот дисбаланс и уменьшать Th1/Th17-опосредованное аутоиммунное воспаление. Но всё оказалось сложнее: TSLP модулирует иммунные реакции по-разному в зависимости от условий. Гомеостатическую и, вероятно, терапевтическую роли играет короткая изоформа TSLP, в то время как длинная образуется в патологических условиях, включая псориатические бляшки. Активный синтез TSLP с последующим «иммунным перекосом» в сторону Th2-звена провоцирует аллергическое воспаление, характерное для атопического дерматита и астмы. А в воспалительной среде, характерной для псориаза, TSLP (по косвенным данным, длинная форма) с помощью CD40L запускает патологическую IL-23/IL-17-сигнализацию [7], [8]. Поэтому в лечении можно было бы использовать ингибиторы длинной формы TSLP и стимуляторы синтеза короткой (либо ее саму).

Роль TSLP в патогенезе и терапии псориаза еще предстоит уточнить, но в то же время очевидно, что антипсориатические эффекты витаминов A и D обусловлены изменением транскрипции многих других генов — регуляторов дифференцировки и пролиферации клеток [1]. (Здесь я должен принести извинения читателю за весьма скудное понимание исследователями как причин, так и механизмов действия лекарств от некоторых кожных болезней.)

К ретиноидам в широком смысле слова причисляют витамин А (ретинол) и его биологически активные производные. Но в медицине так принято называть группу синтетических производных витамина А, служащих для лечения определенных болезней, а не восполнения витаминодефицита. Кожные заболевания с их помощью успешно лечат уже более 40 лет.

Чаще других для лечения псориаза используют ацитретин — ретиноид второго поколения. Как и любой другой препарат этой группы, он подавляет избыточный клеточный рост и кератинизацию — главные характеристики псориатической кожи.

Точный механизм действия ацитретина неизвестен. Судя по всему, ацитретин связывается с рецепторами ретиноевой кислоты — активного метаболита витамина А, образующегося в кератиноцитах, — и запускает характерную для нее сигнализацию [9]. Как это происходит, и почему влияет на течение псориаза, показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Принцип работы ретиноидных рецепторов (на примере связывания ретиноевой кислоты). За восприятие ретиноидных сигналов в клетке отвечают ядерные рецепторы семейства RAR (retinoic acid receptors, RARα–γ). RAR образует пару с другой рецепторной молекулой, RXR (retinoid X receptors, RXRα–γ), и этот комплекс взаимодействует с особыми нуклеотидными последовательностями — RARE (RA response elements) — в регуляторных областях ряда генов. Это взаимодействие модулирует активность многих генов, контролирующих рост, деление и дифференцировку клеток. Несвязанная с ретиноевой кислотой (RA) или другим лигандом пара RAR—RXR, взаимодействуя с RARE, чаще всего подавляет экспрессию близлежащих генов, потому что привлекает ко-репрессоры: они конденсируют хроматин так, что считывание наследственной информации в этом участке становится невозможным. Если же с RAR связана RA, то к такому RARE устремляются активаторы экспрессии генов, «расслабляющие» хроматин для посадки компонентов транскрипционной машины. Ретиноидная сигнализация нормализует структуру эпидермиса путем стимуляции клеточной дифференцировки и эксфолиации.

Хотя ацитретин демонстрирует высокую эффективность при псориазе, заранее сложно сказать, как долго пациенту нужно будет принимать препарат и насколько стойкую ремиссию он даст. Прием ацитретина может сопровождаться нежелательными реакциями, порой непереносимыми: фоточувствительностью, истончением и шелушением кожи по всему телу, хрупкостью ногтей, болями в костях и мышцах, тошнотой и др. Препарат противопоказан при нарушениях работы почек и печени, а из-за тератогенного эффекта — и при беременности. Более того, планировать беременность или становиться донором крови можно не менее чем через три года после завершения терапии. Из-за всех этих ограничений вопрос о назначении системных ретиноидов и их преимуществах перед другими лечебными подходами решается строго индивидуально [10].

Под таким мудреным названием скрывается синтетический аналог витамина D, а именно — его активной формы, кальцитриола. Эффективность кальципотриола была случайно обнаружена при лечении больных остеопорозом, которые также страдали и от псориаза [11]. Точный механизм действия препарата при псориазе не установлен. Известно, что благодаря своему химическому строению кальципотриол взаимодействует с рецепторами витамина D (VDR), но, в отличие от последнего, на обмен кальция влияет незначительно. Рецептор витамина D представлен в различных клетках, включая лимфоциты и кератиноциты; он относится к семейству стероидных рецепторов и работает чаще в виде гетеродимера с уже знакомым нам RXR. Одна часть VDR взаимодействует с лигандом, другая — с участками VDRE (vitamin D response elements) в промоторах регулируемых генов [12]. Далее события развиваются по аналогичному с ретиноидной регуляцией сценарию. Некоторые мутации VDR связаны с предрасположенностью к псориазу, да и дефицит VDR-сигнализации любой природы может иметь патогенетическое значение при этом заболевании.

При местном использовании кальципотриола у мышей и людей выявили дозозависимое повышение секреции кератиноцитами иммуномодулятора TSLP, причем у людей — его короткой формы (у мышей она не синтезируется) [8], [13].

Вообще, эффекты витамина D множественны, связаны не только с TSLP-сигнализацией и не до конца объяснены. При псориазе же важнее всего то, что в терапевтических дозах он:

смещает баланс Th1+Th17/Th2-влияний в пользу последних, подавляя синтез Th1/Th17- и ряда других провоспалительных цитокинов, в числе которых IL-2, IFN-γ, TNF, IL-17, IL1β. В то же время активнее размножаются и вырабатывают цитокины клетки Th2, повышается уровень противовоспалительного IL-10, который подавляет активность Th1 и дендритных клеток;
способствует дифференцировке и иммуносупрессивной активности регуляторных Т-клеток. Витамин D здесь может действовать через посредников — дендритные клетки;
ограничивает избыточную пролиферацию Т-клеток и кератиноцитов, провоцируя их дифференцировку и апоптоз, а также снижает избыточную продукцию псориазина, которая нарушает дифференцировку кератиноцитов [14], [15];
предохраняет от вторичных инфекций, стимулируя макрофагальный фагоцитоз [16].

При использовании мази, крема или раствора кальципотриола лечебный эффект появляется в течение двух недель. Существуют препараты, содержащие и кальципотриол, и глюкокортикоид: такая комбинация действует сильнее. Несмотря на все положительные стороны кальципотриола, его не стόит наносить на обширные участки пораженной кожи (более 30%), так как через нее в кровь может проникнуть избыточное количество лекарства, а это грозит повышением содержания кальция в крови и отложением его солей в почках [17].

Или просто цитостатики. Это противоопухолевые препараты, нарушающие процессы роста и размножения клеток, особенно быстро делящихся. Очевидно, что чаще всего их применяют для уничтожения злокачественных опухолей. Но поскольку при псориазе кератиноциты, подстегиваемые большим количеством иммунных клеток и цитокинов, делятся как угорелые, для его лечения тоже предложили использовать цитостатики, а точнее — метотрексат, циклоспорин и такролимус. Последние два препарата к этой группе относят не всегда, так как они всё же больше влияют на функции, чем на деление чувствительных клеток. Зато все три препарата можно назвать иммуносупрессорами.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов — молекул, которые похожи по химической структуре на вещества, родные для нашего организма, и потому могут занять их место в биохимических процессах и привести к нарушению клеточных функций. Это всё равно что заменить одно из автомобильных колес колесом того же диаметра, но от велосипеда: вроде, всё то же, но далеко не уедешь.

Метотрексат активен в отношении быстро пролиферирующих клеток (в том числе клеток кожи), находящихся в S-фазе клеточного цикла (рис. 3). Но с этим связано и его губительное действие на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [6], [18]. Универсальный механизм его работы таков. Для синтеза ДНК организму необходима тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется с помощью фермента дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует работу этого фермента, притворяясь его субстратом, дигидрофолатом. Кроме того, он ингибирует и другие ферменты, необходимые для синтеза нуклеотидов. В результате подавляются синтез и репарация ДНК, нарушается митоз. Описаны и более специфические механизмы влияния метотрексата на активность лимфоцитов [19].

Деликатнее работает иммуносупрессор циклоспорин. Более 40 лет назад его выделили из почвенных грибков и чуть позже дали на вооружение врачам, которые начали его применять для лечения псориаза. Циклоспорин избирательно блокирует фосфатазную активность кальциневрина в фазах G₀ или G₁ клеточного цикла T-лимфоцитов. Этот фермент активирует (дефосфорилирует) транскрипционные факторы NFAT, необходимые для синтеза IL-2, IFN-γ и других цитокинов — факторов роста и созревания Т-лимфоцитов [20]. Циклоспорин также мешает экспрессии генов IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и TNF. Говоря проще, этот препарат борется с воспалением, обусловленным активацией Т-клеток. Но важно отметить, что он не блокирует синтез цитокинов лимфоцитами раз и навсегда. При снижении его концентрации всё возвращается на круги своя. Более того, в отличие от метотрексата, циклоспорин не подавляет гемопоэз, а в отличие от глюкокортикоидов, не парализует сразу большинство иммунных процессов. Тем не менее его иммуносупрессивного действия хватает для повышения у пациентов риска развития инфекций, паразитарных инвазий и опухолей (особенно лимфом и злокачественных новообразований кожи).

Рисунок 3. Клеточный цикл. M — митоз (деление клетки); S — синтетическая фаза (репликация ДНК); G1 и G2 (Gap 1/2) — пре- и постсинтетическая фазы; G0 — выход из клеточного цикла (временный/постоянный). Красные прямоугольники — контрольные точки (checkpoints) клеточного цикла.

Другой ингибитор кальциневрина — такролимус — можно применять местно. Этот макролид, производимый стрептомицетами, подавляет активность Т-лимфоцитов так же, как и циклоспорин. Помимо этого такролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов). Клетки Лангерганса под его влиянием меньше экспрессируют FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор иммуноглобулина Е), что подавляет их активность и презентацию антигенов Т-лимфоцитам. Такролимус — хорошая альтернатива местным глюкокортикоидам, поскольку он не нарушает синтез коллагена и не вызывает атрофии кожи. К побочным эффектам препарата можно отнести повышение вероятности возникновения кожных инфекций, зуд, отеки и фоточувствительность. Однозначных данных о повышении риска злокачественных новообразований кожи на фоне применения такролимуса пока нет [21], [22].

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α, или просто TNF) считают главным инициатором воспаления. В пораженной псориазом коже TNF секретируют Т-клетки и дендритные клетки. Он стимулирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IFN-γ, вызывает экспрессию молекул адгезии на стенках кровеносных сосудов, способствуя привлечению иммуноцитов из кровяного русла в кожу, стимулирует производство кератиноцитами других медиаторов воспаления, активирует макрофаги, дендритные и Т-клетки.

Для ингибирования TNF применяют моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб) и гибридные белки (этанерцепт) [5], [23].

Моноклональные антитела — антитела, произведенные одним клоном клеток, берущим свое начало от одной плазматической клетки. Соединяясь с белком или другим антигеном, к которому они имеют сродство, антитела мешают ему выполнять свои функции. Лекарства из этой группы носят очень странные названия, оканчивающиеся на «-маб» (monoclonal antibody). А буквы перед «-маб» позволяют понять происхождение этих молекул: «-омабы» — полностью мышиные, «-ксимабы» — химерные, «-зумабы» — гуманизированные, «-умабы» — полностью человеческие антитела . Моноклональные антитела к TNF (рис. 4) влияют на иммунные реакции, которые изменяют уровень молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов к очагам воспаления. Инфликсимаб вводится внутривенно, адалимумаб — подкожно.

Для препаратов, зарегистрированных после июня 2017 года, этот принцип упразднили, потому что с развитием биотехнологии появилось много комбинированных вариантов антител и возникла проблема выбора более подходящего названия [45]. — Ред.

Среди новых (применительно к обыкновенному псориазу) молекул можно выделить цертолизумаб пэгол. Это гуманизированный ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к TNF. Связывание с ПЭГ снижает иммуногенность, улучшает распределение в пораженных тканях и продляет жизнь молекулы в кровяном русле, а отсутствие Fc-фрагмента человеческого IgG1 меняет ее профиль цитотоксичности и затрудняет проникновение через плаценту, что может дать цертолизумабу преимущество перед одногруппниками в лечении беременных [24]. В фазе III клинических исследований препарат в дозировке 200 мг не уступил по эффективности этанерцепту, а в дозировке 400 мг — превзошел его, причем без ухудшения переносимости [25].

Гибридный белок этанерцепт действует немного иначе — как ловушка для TNF. Дело в том, что существуют два типа рецепторов TNF: рецепторы на лейкоцитах, соединение TNF с которыми запускает иммунный ответ, и растворимые рецепторы, циркулирующие в кровяном русле, которые оттягивают на себя TNF и тем самым уменьшают иммунный ответ. Как раз под последние и «подделывается» этанерцепт (рис. 4), но, благодаря Fc-фрагменту человеческого IgG1, он может дольше находиться в кровяном русле и дольше оставаться эффективным.

Рисунок 4. Примеры блокаторов TNF. Инфликсимаб — химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело к TNF. Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Этанерцепт — гибрид, состоящий из двух растворимых рецепторов TNF (p75) и Fc-фрагмента человеческого IgG1. Fab — антигенсвязывающий фрагмент антитела.

Одним из молекулярных механизмов терапевтического действия TNF-ингибиторов может быть перестройка эпигенетических процессов. Например, в ходе лечения этанерцептом или адалимумабом в крови частично корректируются метильные профили ДНК, меняется продукция десятков типов микроРНК [4].

Поскольку TNF участвует во множестве биологических процессов, подавление его сигнализации не может быть безобидным. Ингибиторы TNF иммуногенны (их эффективность со временем падает из-за выработки антител к ним), противопоказаны в случае тяжелых инфекций (например, туберкулеза) и могут провоцировать частые инфекции кожи и слизистых, хотя по этому пункту ученые ведут споры, ежегодно публикуя обширные статистические работы как в поддержку [26], так и в опровержение этого [27].

Ингибиторы интерлейкинов фактически действуют так же, как и ингибиторы TNF, и тоже представляют собой моноклональные антитела, но связываются они уже с интерлейкинами. Поскольку популяция клеток Тh17 играет ключевую роль в возникновении псориаза, а цитокин IL-17 специфичен для иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (псориаза, болезни Крона, ревматоидного артрита и др.), моноклональные антитела к IL-17 бьют по цели точнее, чем ингибиторы TNF. С IL-17А взаимодействуют секукинумаб и иксекизумаб, а с рецептором IL-17 — бродалумаб.

Моноклональные антитела к субъединицам IL-12 и/или IL-23 тоже эффективно подавляют деятельность Тh17 и Тh1. В эту группу препаратов входят широко известный устекинумаб и относительно недавно одобренная к применению в США и Евросоюзе молекула гуселькумаб [28].

Поскольку ингибиторов интерлейкинов появляется всё больше, приходится регулярно сравнивать их эффективность. Так, одно из исследований 2018 года выстроило препараты по мере снижения эффективности в таком порядке: иксекизумаб и бродалумаб → секукинумаб → устекинумаб [29]. Однако препараты могут проявлять разную эффективность при разных исходных данных, таких как возраст, форма и тяжесть псориаза, сопутствующие болезни и др. А эти исследования им только предстоит пройти.

Моноклональные антитела к интерлейкинам произвели революцию в лечении псориаза, но, к сожалению, эти лекарства отличает очень высокая цена. Поэтому, несмотря на высокую эффективность в клинических исследованиях, они пока остаются малодоступными для широкого круга больных. Нежелательные реакции при применении этой группы препаратов и ингибиторов TNF схожи [27], [30].

Исследователи не ограничились существующим набором молекул и продолжают поиск более эффективных и при этом не менее безопасных. Или не менее эффективных, но более безопасных и/или экономически выгодных. Недавно завершилась фаза 2b клинических исследований новой гуманизированной молекулы — бимекизумаба [31]. Она блокирует сразу две разновидности интерлейкина-17 — IL-17A и IL-17F. Если сравнивать с традиционной блокировкой IL-17A, такая двойная нейтрализация сильнее подавляет экспрессию провоспалительных генов и миграцию иммунных клеток. К 2020 году должна завершиться III фаза клинических исследований бимекизумаба, с бóльшим числом участников, продленным сроком лечения и секукинумабом в качестве контрольного препарата.

Фосфодиэстераза-4 (PDE4) — это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных клетках. Высокая концентрация цАМФ в клетках приводит к депонированию кальция, направлению активности ферментов и цитокиновой сигнализации в сторону подавления воспаления: выработка TNF, IL-23, IL-17 снижается, а IL-10 — повышается. PDE4 разрушает цАМФ, чем стимулирует воспаление, а потому служит одной из терапевтических мишеней при псориазе.

Показано, что апремиласт ингибирует PDE4, что в конечном счете ведет к ослаблению воспалительной реакции. Преимуществом апремиласта считают то, что он подавляет воспаление на более раннем этапе, чем моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, адалимумаб), IL-12/23 (устекинумаб) или IL-17A (секукинумаб, иксекизумаб) [32].

Из нежелательных реакций при приеме апремиласта чаще всего фиксируют расстройства пищеварения и инфекции дыхательных путей [33]. Эффективность апремиласта оценивают лишь к концу первого полугодия лечения, что в сочетании с его высокой стоимостью и доступностью более дешевых противопсориатических препаратов говорит не в пользу его назначения.

Сводная схема таргетированных терапевтических воздействий на основные звенья патогенеза псориаза приведена на рисунке 5. Если говорить о сравнительной эффективности ингибиторов TNF, интерлейкинов и PDE4, то крупное исследование 2018 года показало, что с помощью ингибиторов интерлейкинов или инфликсимаба можно избавиться от псориатических бляшек быстрее, чем с помощью этанерцепта, адалимумаба или апремиласта. Инфликсимаб проигрывает ингибиторам интерлейкинов по двум параметрам: его нужно вводить внутривенно, и на фоне его применения чаще развиваются инфекционные заболевания [29].

Рисунок 5. Патогенетическая терапия псориаза. Объяснения даны в тексте.

сайт keyopinions.info, рисунок с изменениями

В борьбе с псориазом часто задействуют и физические факторы, а именно — ультрафиолетовое (УФ) излучение. Облучение пораженных участков кожи УФ определенной длины волны (UVА, UVB) называют фототерапией. UVB-терапия может быть широкополосной (280–320 нм) и узкополосной средневолновой (NB-UVB, 311 нм). Второму варианту практически идентична UVB-терапия, проводимая эксимерным лазером (308 нм). Эта группа методов не требует применения каких-либо специальных медикаментов и не противопоказана даже детям.

UVА-терапию чаще используют в виде модификации PUVA — облучения длинноволновым УФ (320–400 нм) с применением фотосенсибилизаторов из группы псораленов. Фотосенсибилизаторы — это вещества, повышающие чувствительность клеток к воздействию УФ. Они могут применяться перорально или наружно, в том числе в виде псораленовых ванн. Из-за повышенной (относительно UVB-терапии) канцерогенности к PUVA прибегают при тяжелых формах псориаза, его прогрессии и в случае неэффективности других средств.

Фототерапия может действовать на течение псориаза несколькими способами, которые обычно делят на четыре категории: индукция апоптоза, изменение цитокиновой сигнализации, иммуносупрессия, прочие механизмы (см. врезку) [34]. Однако эти эффекты во многом взаимосвязаны и взаимообусловлены.

Апоптоз — запрограммированная и строго контролируемая гибель клеток, которую могут индуцировать разные внутренние и внешние стимулы (гипоксия, инфекция, жара, гамма- и УФ-лучи, активация онкогенов). В отличие от некроза, апоптоз обычно не провоцирует воспаление: его конечные продукты с помощью поверхностных маркеров «съешь меня» привлекают фагоциты, и те быстро очищают территорию от останков самоубийц. Видимо, это ключевой механизм УФ-контроля избыточного размножения кератиноцитов в псориатических бляшках.

Каким же образом УФ запускает апоптоз клеток кожи? Лучи типа А преимущественно индуцируют образование мощных окислителей — активных форм кислорода (АФК) и азота, которые окисляют белки, липиды мембран и ДНК, заставляют антиоксиданты трудиться на износ, изменяют воспалительную сигнализацию и структуру внеклеточного матрикса, влияют на выживание и деление клеток. Если говорить о повреждениях ДНК, то чаще всего АФК окисляют гуанин, и продукт реакции — 8-OH-dG — служит отличной платформой для мутаций.

Лучи типа В меньше провоцируют образование АФК, зато напрямую повреждают ДНК, изменяют цитокиновую сигнализацию и синтез адгезивных молекул. Они чаще всего сшивают тимины двух соседних нуклеотидов или разрезают нити ДНК, склеивают их с разными белками, перекрещивают и т.п., то есть тоже запускают череду мутагенных событий.

На повреждения ДНК клетка реагирует активацией опухолевого супрессора р53, который арестовывает клеточный цикл в контрольной точке G1/S (рис. 3) до выяснения обстоятельств, то есть не разрешает неблагонадежной, потенциально раковой клетке делиться и активирует ремонтные бригады — репарационные системы. Если они проблему не решают, р53 в зависимости от условий обрекает свою клетку на «пожизненное заключение» (сенесценцию, неспособность к делению) или выносит ей смертный приговор, запуская апоптоз. Вся эта система работает до тех пор, пока высокие дозы облучения не повредят ген самогó р53. Однако случается и р53-независимый апоптоз. Описаны два пересекающихся пути проапоптотической сигнализации — внутренний и внешний (рис. 6), — причем р53 может активировать оба [35].

Рисунок 6. УФ-индуцированный апоптоз. Слева — Восприимчивые клетки кожи. Клетки Лангерганса гибнут в меньшей степени, чем кератиноциты и Т-лимфоциты. Справа — Пути апоптоза. Внешний (extrinsic) путь обусловлен кластерным накоплением и активацией рецепторов смерти, расположенных на поверхности клеток. Так называют белки из суперсемейства TNF-рецепторов, содержащие «домен смерти»; благодаря им клетка узнает, о чём болтают вокруг и не пора ли ей. Активация рецепторов запускает каспазный каскад, ответственный за характерный для апоптоза фенотип. Транскрипцию генов рецепторов смерти может активировать р53. Внутренний (intrinsic) путь обусловлен действием факторов, вызывающих «протечку» мембран митохондрий (MMP), основных «энергетических станций» клетки. Среди них — Bid и другие белки, синтез которых индуцирует р53. Каспазо-зависимая активация Bid — первый перекресток двух апоптозных магистралей. Обнуление мембранного потенциала (Δψ) митохондрий ведет к биоэнергетическому и окислительному кризисам. Вышедшие из митохондрий белки индуцируют апоптоз разными путями. Окисление цитохрома С, например, активирует каспазы (второй перекресток).

Исследования показали, что индукция апоптоза при фототерапии происходит по-разному в разных типах клеток. Например, UVB вызывает выраженный апоптоз Т-лимфоцитов в эпидермисе и минимальный — в дерме, и применяется при распространенном псориазе. NB-UVB-терапия ведет к гибели Т-лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме, и используется в отношении отдельных бляшек. PUVA и NB-UVB вызывают гибель кератиноцитов с выраженной стимуляцией синтеза белка p53 [36].

С одной стороны, облучение УФ вызывает гибель клеток кожи, а с другой — запускает синтез такого иммуномодулятора, как витамин D. Он контролирует гомеостаз кальция и способствует репарации ДНК. Тем не менее в случае облучения до «неремонтопригодности» этот же витамин способствует апоптозу [37].

В ответ на фототерапию цитокиновый и Т-клеточный профили меняются в сторону преобладания Th2-звена. Например, облучение кератиноцитов UVB повышает уровень IL-10, ключевого стимулятора Th2-сигнализации. В итоге растет количество Th2-цитокина IL-4, который подавляет дифференцировку лимфоцитов Th1/Th17-звена и синтез их цитокинов (IL-12, IL-22, TNF, IFN-γ). Подобную картину наблюдали и при NB-UVB-, и при PUVA-терапии. Более того, в некоторых исследованиях отмечали не только местное (в коже), но и системное (в крови) подавление Th1/Th17-звена фототерапией [34].

УФ-индуцированная иммуносупрессия — типичный эффект фототерапии. Посредником в этом процессе мог бы выступать витамин D: как мы уже выяснили, он способствует подавлению разбушевавшегося аутоиммунитета. Однако нет подтверждения тому, что фототерапия изменяет количество этого витамина настолько, чтобы он проявил терапевтическое действие. Очевидно, УФ запускает иные механизмы иммуносупрессии.

Улавливание UVB-фотонов кожной транс-урокановой кислотой ведет к ее превращению в цис-урокановую. Эта изомеризация может запускать каскад реакций, ведущих к иммуносупрессии, частично обусловленной истощением пула эпидермальных клеток Лангерганса. В зависимости от дозы УФ эти антигенпредставляющие клетки либо устремляются из кожи в лимфоузлы, либо подвергаются апоптозу. Поскольку они не в полной мере исполняют свои педагогические обязанности, лимфоциты Th1 теряют способность реагировать на некоторые антигены, снижается контактная гиперчувствительность [38].

Так или иначе, фототерапия может устранять дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов, характерный для воспалительных заболеваний кожи, и индуцировать иммунотолерантность [39]. Кроме того, в экспериментах с животными моделями было замечено, что под влиянием фототерапии (UVB и PUVA) в коже ослабляется дегрануляции тучных клеток, а значит, и связанная с выбросом гистамина симптоматика.

Под другими механизмами подразумевают:

уже упомянутую остановку клеточного цикла;
снижение количества рецепторов свободной двухцепочечной РНК у кератиноцитов, а значит, подавление воспаления, обусловленного активацией врожденного иммунитета;
повышение экспрессии гена белка IGFBP7, который ограничивает активность инсулиноподобных факторов роста и некоторых других веществ, стимулирующих клеточную пролиферацию [34].

Любой лечебный подход преследует три главных цели: уменьшение баллов PASI (индекса охвата и тяжести псориаза), повышение качества жизни и максимальная продолжительность ремиссии. Достичь этих целей можно только под руководством грамотного врача, который обязан учитывать многообразие эффектов лечебного агента, особенности его метаболизма [3] и возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В лечении псориаза, как и большинства заболеваний, всё очень и очень индивидуально. То, что работает у одного, другому может абсолютно не подойти. Тем не менее врачи разработали общую стратегию ведения пациентов с псориазом (рис. 7).

Рисунок 7. Стандартный алгоритм ведения пациента с подтвержденным диагнозом «псориаз»

Выбор того или иного лечебного подхода определяется степенью тяжести псориаза. А объективным критерием тяжести псориаза, принятым в большинстве стран мира, служит PASI. При значении индекса до 10 псориаз считается легким, от 10 до 20 — средней тяжести, более 20 — тяжелым. У большинства пациентов PASI не превышает 10, и в таких случаях ограничиваются наружным лечением. Превышение 10 баллов служит показанием для назначения метотрексата, циклоспорина и ацитретина [40]. В некоторых случаях целесообразно комбинировать метотрексат или ацитретин с фототерапией (UVВ, PUVA), что позволяет одновременно снизить дозировку препаратов, частоту побочных эффектов и канцерогенный потенциал фототерапии [41], [42]. В случае неэффективности, непереносимости побочных эффектов или при противопоказаниях к применению перечисленных подходов прибегают к биологическим препаратам (моноклональным антителам).

Вносить свою лепту в тяжесть болезни и длительность ремиссии могут и вспомогательные, немедикаментозные подходы. Обычно врачи рекомендуют снижение уровня стресса, соблюдение диеты, климатотерапию (курорты с сероводородными, кремнистыми и радоновыми водами) и применение увлажняющих средств.

Даже если просто просмотреть заголовки в этой статье, станет ясно: разнообразие видов терапии псориаза настолько велико, что позволяет более-менее индивидуализировать лечение. Но ни один из существующих подходов не лишен недостатков, порой весьма серьезных.

Псориаз — одна из самых распространенных кожных болезней, которая до сих пор окружена множеством загадок и сильно влияет на жизнь больных. Поэтому пациенты с этим диагнозом больше, чем многие другие страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, могут рассчитывать на изобретение той самой «волшебной таблетки» (а скорее, нескольких), которая наконец заставит забыть о недуге навсегда. В последние годы новая информация о патогенезе, генетике и эпигенетике псориаза появляется особенно быстро. Это позволяет постепенно переходить от неизбирательной «тяжелой артиллерии» к специфичным средствам, бьющим по конкретным звеньям патогенеза. Каждый год в мире синтезируются новые молекулы, но лишь единицы из них, пройдя длинный путь проверок безопасности и эффективности, достигают организма больного. При этом каждый новый одобренный препарат хоть в чём-то превосходит старые, приближая нас к моменту, когда псориаз станет очередной побежденной болезнью в истории медицины.

По материалам biomolecula.ru