Все больше исследований устанавливают тесную взаимосвязь между мутациями некоторых генов и псориазом. Генетическая теория развития псориаза основана исследовании мутаций гена CARD14, которые запускают воспалительные реакции, которые типичны для псориаза.
Псориаз – это дерматологическое заболевание, характеризующееся образованием припухших пятен (папул), которые могут объединяться в большие чешуйчатые бляшки. С этой болезнью стараются бороться с незапамятных времен, однако и в наши дни псориаз остается неизлечимым заболеванием. В первую очередь это связано с тем, что до сих пор точная причина псориаза остается неизвестной. Существует множество различных теорий, косвенно доказывающих роль тех или иных факторов в развитии псориаза, и одна из них – генетическая теория развития псориаза. Наследственная предрасположенность к псориазу, возможно, является главенствующим фактором в реализации данного заболевания.
Бурный расцвет генетики и молекулярной биологии во второй половине прошлого столетия внес существенные изменения в представления о патогенезе множества заболеваний. От генетического профиля во многом зависят все анатомо-функциональные особенности организма. Что касается конкретно псориаза, то было установлено, что началу первых клинических изменений предшествуют стойкие нарушения обменных процессов в коже и крови больного. При семейном псориазе подобные изменения обнаруживаются и у клинически здоровых родственников больного. В частности, это изменения в метаболизме белков, (главным образом – ферментов), жиров и электролитов, которые формируют предрасположенность к заболеванию, и могут передаваться по наследству. При этом псориаз проявляется при воздействии внешних и внутренних факторов. Поэтому рассматривать псориаз в качестве только наследственного заболевания нельзя. В настоящее время псориаз считается мультифакторным заболеванием с полигенным наследованием, то есть данная болезнь (как и сахарный диабет, рак, шизофрения, артериальная гипертензия) наследуется довольно сложно, и механизмы такого наследования во многом остаются непонятными.
Многочисленными медицинскими наблюдениями были определены риски наследования псориаза.
- Если оба родителя здоровы – 4,5%.
- При наличии одного больного родителя – 14,5-17%.
- У 60% больных псориазом имеются прямые родственники с псориазом.
Некоторые исследователи не исключают влияние вирусных инфекций в реализации псориаза. Вирус проникает в клетки, где приводит к мутациям в геноме. Трансформированные (генетически измененные) клетки приобретают новые свойства, делая организм предрасположенным к появлению псориатической симптоматики.
Псориаз наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. В настоящее время уже картировано несколько хромосомных локусов, определяющих предрасположенность к данному заболеванию. Наиболее значимым из них считается локус PSORS 1, расположенный между генами MICA и CDSN. В этом регионе располагаются гены системы HLA (Human Leukocytes Antigens) – группа генов тканевой совместимости человека. Ассоциация антигена HLA-Cw6 с псориазом уже является доказанной. Также установлена связь между антигенами HLA-B13, HLA-B17 и HLA-B27.
В 2012 году в журнале The American Journal of Human Genetics была опубликована статья, в которой авторы описали первый идентифицированный ген, отвечающий за развитие псориаза. Ученые медицинской школы Сент-Луиса Вашингтонского Университета выяснили, что редкая мутация гена CARD14, которая вызывается внешними факторами, может стать причиной развития бляшечной формы псориаза. В ходе дальнейших исследований также было выяснено, что мутации гена CARD14 могут быть связаны с пустулярной формой заболевания, а также с дегенеративным артритом, протекающим на фоне псориаза.
По мнению ученых, в ряде случаев одной лишь мутации гена CARD14 уже достаточно для проявления псориаза. Исследователи обнаружили более 15 различных мутаций CARD14, которые были обнаружены у всех 6000 исследуемых больных с псориазом. В то время как у 4000 человек из контрольной группы (здоровые участники) таких мутаций не было.
Исследователи обнаружили, что мутации гена CARD14 приводят к увеличению активности белкового фактора NF-kappaB в клетках кожи – кератиноцитах. В свою очередь этот протеин увеличивает синтез ряда сигнальных молекул клетки, запускающих воспалительные реакции, которые типичны для псориаза.
Обнаружение прямой связи между псориазом и геном CARD14 открывает ученым и медикам новые надежды и возможности для поиска надежных средств от этой болезни.
По материалам www.likar.info
Псориаз — весьма распространённое заболевание кожи, во всем мире ему подвержено более 100 миллионов человек. Из каждых 100 жителей Земли примерно пятеро страдают от псориаза.
Этот недуг может поразить в любом возрасте и длиться долгие годы. Тем не менее если соблюдать рекомендации врача — практически каждый больной может добиться результата. Эффективное лечение позволяет и с псориазом жить совершенно нормальной жизнью.
Трудно точно зафиксировать, когда именно началась болезнь. Обычно пациент обращается к врачу, если у него уже есть основания для жалоб. Однако в 75% случаев псориаз поражает людей в пубертатный период — время полового созревания. По предположению немецких специалистов, псориаз подразделяется на два типа: первый проявляется в возрасте примерно 20 лет и протекает несколько более тяжело, второй возникает около 50 лет. Есть вероятность, что псориаз начнется в молодости, если у кого-то из родственников он уже диагностирован. Но, в отличие от других наследственных болезней, характер передачи псориаза из поколения в поколение не очевиден, потому нельзя с уверенностью прогнозировать, заболеет ли кто-то из членов семьи и кто именно.
Так что стать жертвой псориаза можно когда угодно, от младенческого возраста до глубокой старости.
В развитии этого заболевания существенное значение играют наследственные факторы — на это указывает то обстоятельство, что он чаще встречается у людей, чьи родственники уже страдают псориазом. Риск заболеть псориазом у ребенка, чьи родители здоровы, — 12%. Когда псориаз диагностирован у отца или матери, вероятность повышается — это уже 10-20%. Если больны оба родителя — риск для ребенка составит целых 50%.
Сейчас ученые полагают, что наследование псориаза — многофакторное, то есть за предрасположенность к этому заболеванию отвечают сразу несколько разных генов, а для того, чтобы оно развилось, нужно несколько разных внешних или внутренних факторов. Рассмотрим, каких именно.
Согласно данным последних научных медицинских исследований, псориаз вызывает не какая-то одна причина, а целый комплекс факторов, находящихся в сложном взаимодействии. Чаще всего невозможно установить точную причину, по которой возникли псориатические высыпания. Например, те, у кого имеется генетическая предрасположенность к псориазу, могут при этом долгие годы не сталкиваться ни с какими его проявлениями, хотя, с другой стороны, хорошо известно, что именно провоцируют появление у них симптомов псориаза.
Такими провоцирующими воздействиями являются травмы кожи (так называемый феномен Кебнера) — обыкновенные царапины и порезы или хирургические разрезы, всевозможные потертости (в том числе в местах, где попросту жмет или натирает одежда), уколы, солнечные, термические или химические ожоги. Механизм этого пока до конца не изучен, однако такая своеобразная реакция сопутствует и некоторым другим кожным заболеваниям.
Специального разговора заслуживает связь псориаза и солнца. Солнце влияет на течение болезни неоднозначно. В умеренном количестве его воздействие благоприятно — пациенты, проживающие в холодных климатических зонах, просто позагорав, а тем более — съездив на отдых на юг, фиксируют существенное улучшение своего состояния. Но важно помнить об осторожности: солнечный ожог, наоборот, способен вызвать негативный эффект — у 5-10% страдающих псориазом солнечные ванны провоцируют обострение.
На течение псориаза весьма заметное влияние оказывают другие дерматологические заболевания. Например, если у предрасположенного к псориазу человека в складки кожи занесена грибковая инфекция — в этих областях (межпальцевые, подмышечные, паховые складки, область пупка) могут образоваться и псориатические бляшки.
Зачастую начало псориазу кладут сопутствующие стрептококковые инфекции — ангина, хронический тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей, а также прививки (в первую очередь это касается детей). Если же пациент уже страдает псориазом, стрептококковые инфекции верхних дыхательных путей могут стать причиной обострения.
Наибольшую опасность из сопутствующих инфекций для больного псориазом представляет ВИЧ. При развивающемся СПИДе псориаз протекает особенно тяжело: высыпания могут покрыть практически всю кожу (такое состояние называется псориатической эритродермией).
Ухудшение течения заболевания вызывает и алкоголь, прежде всего крепкие напитки, пиво, шампанское. Злоупотребление алкоголем, как правило, приводит к тому, что псориаз делается практически не чувствительным к назначаемым препаратам и процедурам.
Наконец, псориаз отчасти подтверждает старинную формулу «все болезни от нервов» — его появление могут спровоцировать чрезмерные нагрузки на нервную систему и стресс. Механизм этой причинно-следственной связи не вполне ясен, а кроме того, отдельные пациенты отмечают, наоборот, благоприятное влияние стресса на свое состояние.
Как мы уже знаем, в коже человека, генетически предрасположенного к псориазу, под влиянием определенных внешних или внутренних факторов могут начаться патологические изменения, в результате которых формируются псориатические бляшки. Как правило, границы у них четкие, цвет — красно-розовый, поверхность покрыта чешуйками. Эти клинические проявления — следствие нарушения размножения и созревания клеток кожи, воспаления и изменения кровеносных сосудов кожи.
Патогенез (механизм развития) псориаза в его первичных звеньях на клеточном уровне не изучен. Но достоверно известно: в поверхностных слоях кожи происходит ускорение деления клеток. Если клетки здоровой кожи живут 30-40 дней — от момента появления до отмирания и отшелушивания, то при псориазе этот процесс происходит быстрее в 6 раз. Столь активное размножение клеток приводит к утолщению кожи, в частности, ее шиповатого слоя. Эти розово-красные области утолщенной кожи называются псориатическими папулами, когда папулы сливаются — псориатическими бляшками. Но, хотя клетки ускоренно размножаются, они при этом не успевают созреть, полноценно пройти все стадии своего развития. Из-за этого зернистый слой кожи практически исчезает, а процессы ороговения клеток эпидермиса нарушаются. Результатом этого становится то, что значительно утолщается роговой слой, — этим и объясняется появление многочисленных чешуек на поверхности псориатической бляшки.
В следующих разделах Вы сможете узнать о симптомах псориаза (как проявляется заболевание), лечении заболевания и о применении препарата Глутоксим при псориазе .
По материалам glutoxim.ru
Нежнее нежного
Лицо твоё,
Белее белого
Твоя рука,
От мира целого
Ты далека,
И все твоё —
От неизбежного.
О. Мандельштам
Со времени открытия ДНК редкое описание заболевания обходится без хоть какой-нибудь ссылки на генетику — хотя бы в виде изучения истории заболевания у родственников. Псориаз не стал исключением. В этой части мы познакомимся с фармакогенетикой и сигнальными путями, связанными с развитием псориаза. Кроме того, мы узнаем, сколько подтипов псориаза насчитали ученые, и разберемся, почему исследования по полногеномному поиску ассоциаций рассказывают только полуправду.
Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.
В предыдущих статьях цикла мы уже познакомились с тем, что такое псориаз вообще и каков его патогенез. Теперь настало время генетики. Псориаз — это очень гетерогенное заболевание с точки зрения генетика. Оно часто передается по наследству: наследуемость, по данным эпидемиологических исследований, оценивается в 60–90%. Семь из 10 пациентов, у которых псориаз диагностировали в детстве, могут «похвастаться» семейной историей этой болезни. Если один из близнецов болеет псориазом, то для второго риски достигают 73%, если речь идет о монозиготной паре, и 12–20% в случае дизиготной [1], [2].
Распространенность псориаза варьирует в разных популяциях, и ученые выделяют несколько клинических подтипов болезни в зависимости от возраста человека в момент начала ее развития. Все вышеперечисленные особенности псориаза можно разгадать, пристальнее взглянув на ДНК носителя заболевания. Несмотря на то, что нет определенной мутации, которая обязательно «приговорит» человека к появлению псориаза, существует множество вариантов генов, которые увеличивают риски его развития.
Для выявления связей между вариантами генов и фенотипическими проявлениями нужно провести исследования множества геномов. До 1990-х годов такие работы не проводили, поскольку еще не было подходящей техники [3]. Но теперь полногеномный поиск ассоциаций, или GWAS (genome-wide association studies), стал гораздо более простым делом (рис. 1). В таких исследованиях сравниваются массивы геномов здоровых людей и пациентов с диагностированным заболеванием. Если какой-то из аллелей попадается гораздо чаще у страдающих от болезни, то его считают ассоциированным с ней. На сегодня уже собрана огромная «библиотека» генетических маркеров в форме однонуклеотидных полиморфизмов, или SNP (single nucleotide polymorphism), — отличий в один нуклеотид. Помимо предрасположенности к заболеванию, наличие генетических полиморфизмов может влиять на всасывание, метаболизм и выведение лекарств, а значит, и на их общую эффективность. Из-за этого такие данные оказываются полезны и для фармакокинетических исследований [4].
Рисунок 1. Как устроен GWAS — процесс поиска одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), коррелирующих с риском заболевания.
Тем не менее GWAS — не спасение. Он редко дает однозначные ответы, зато подталкивает к дальнейшей работе. Дело в том, что ассоциированные с болезнью варианты отнюдь не всегда вызывают заболевание напрямую, и причинно-следственные связи развития болезни приходится проверять и перепроверять [1].
Из-за относительно высокой наследуемости псориаза по всему миру было проведено немало генетических исследований, в которых искали гены, влияющие на риск развития заболевания. GWAS помогают внести хоть какую-то ясность в запутанный патогенез псориаза, поскольку их результаты позволяют выявить «основных подозреваемых» — гены, изменения в которых чаще встречаются у больных, а значит, связаны с развитием этой патологии.
В первой статье цикла уже упоминались PSORS (psoriasis susceptibility loci) — участки, ассоциированные с риском развития псориаза [5]. В целом GWAS выявили около 50 участков предрасположенности к псориазу [6]. Хотя каждая такая область охватывает несколько генов, исследователи выделили в пределах каждого локуса и отдельные гены, которые считают наиболее правдоподобными «виновниками» заболевания с биологической точки зрения — с учетом функции кодируемых ими белков [1]. Вклад генов, обнаруженных GWAS, в наследуемость болезни составляет для европейцев менее 25% [7] — правда, это может быть связано с тем, что с помощью GWAS трудно «засечь» редкие варианты генов, ассоциированных с риском псориаза.
Однако генетические факторы риска — это вовсе не приговор. Если у человека есть вариант гена, ассоциированный с риском псориаза, это отнюдь не значит, что заболевание у него разовьется. Например, у большинства носителей аллеля HLA-Cw6 — самого «мощного» фактора предрасположенности — псориаза таки нет [3].
Теперь стόит, наконец, посмотреть, какие же гены влияют на псориаз. За основу псориаза всё чаще принимают нарушение взаимодействия между иммунными клетками и резидентными клетками кожи (рис. 2) [8]. При этом аллели, выявленные как «факторы риска», могут быть активны только в одном типе клеток — например, в клетках кожи или в каком-то типе иммунных клеток, — а могут функционировать и в разных типах клеток. Таким образом, чтобы разобраться в том, что такое псориаз с генетической точки зрения, нужно вместе сложить как минимум три части пазла: врожденный иммунитет, приобретенный иммунитет и барьерную функцию кожи [1]. Иллюстрацией врожденного иммунитета послужит путь сигналинга NF-kB; примером адаптивного станут гены, вовлеченные в процесс презентации антигена; и наконец разговор зайдет о генах, чьи продукты важны для поддержания барьерной функции кожи.
Конечно, «частей пазла» гораздо больше, и GWAS выявил множество локусов предрасположенности к псориазу, связанных с другими молекулярными каскадами. Однако эти три темы — самые главные.
Рисунок 2. Модель псориаза. Полиморфизм генов, вовлеченных в поддержание барьерной функции кожи и иммунной защиты, определяет результат действия окружающей среды. Сколько антигенов проникнет в организм, возникнет ли воспаление вследствие повреждения или активации кератиноцитов и будут ли привлечены в этот участок иммунокомпетентные клетки, часто зависит от генотипа. В итоге под воздействием незнакомых внешних антигенов или аутоантигенов, похожих на чужеродные молекулы, у некоторых людей могут активироваться каскады адаптивного иммунитета. Развивается иммунный ответ, Th1- и Th17-клетки (Т-хелперы) секретируют цитокины, что влечет за собой активацию кератиноцитов. Так процесс зацикливается, и воспаление становится хроническим.
В развитии псориаза важную роль играет врожденный иммунитет. Так, с помощью данных GWAS, для европейской популяции были определены гены в сигнальных каскадах врожденного иммунитета, связанные с патогенезом псориаза. Многие из них уже знакомы читателю по статье «Патогенез псориаза: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы»: гены каскада NF-kB (например, REL, TNIP1, NFKBIA и CARD14), участники путей регуляции Т-клеток (например, RUNX3, IL13, TAGAP, ETS1 и MBD2) и противовирусного сигналинга (например, IFIH1, DDX58 и RNF114) [9]. Работа этих генов разобрана на картинках ниже.
Как же на развитие этой болезни могут влиять гены, кодирующие различные молекулы из сигнального каскада NF-kВ, который мы выбрали в качестве примера? Путь NF-kB в основном регулирует клеточный ответ на стресс, например, на инфекции [10]. Также он играет важную роль в воспалении и апоптозе. Неоднократно было показано, что этот сигнальный путь активирован в коже, пораженной псориазом. NF-kВ — это ключевой фактор транскрипции в иммунных реакциях (во всех типах клеток, не только в иммунных). Он находится в цитоплазме клетки в комплексе со своим ингибитором IkB. Многие клеточные рецепторы иммунной сигнализации вызывают активацию сигнального каскада NF-kВ. После связывания активирующего лиганда с поверхностным рецептором происходит опосредованная адапторными белками передача активирующего сигнала в клетку, ингибитор IkB фосфорилируется IkB-киназой (IKK) и следует на деградацию, а освобожденный NF-kВ направляется в ядро, где и индуцирует экспрессию генов, связанных с воспалением [6].
Сам по себе NF-kВ — димер, в состав которого могут входить разные субъединицы: p50, p52, RelA(p65), Rel-B, c-Rel. Ген c-Rel находится в локусе предрасположенности к псориазу. Вдобавок c-Rel может непосредственно регулировать рост кератиноцитов и прохождение ими клеточного цикла.
Одним из важных адапторных белков, регулирующих активацию NF-kB, является белок CARD14 из семейства CARD. Исследования показали роль белков этого семейства в развитии псориаза, а также других воспалительных заболеваний. Из всех белков семейства (CARD6,8,9,10,11,14) именно CARD14 наиболее важен для развития псориаза (рис. 3) и, пожалуй, наименее изучен. Ученые обнаружили, что его ген входит в один из локусов предрасположенности к псориазу, PSORS2, а белок синтезируется в кератиноцитах и эндотелиальных клетках. Мутации в CARD14, ведущие к появлению заболевания, активируют сигналинг NF-kB и производство некоторых воспалительных цитокинов и хемокинов в обоих типах клеток [6]. На этом мы не прощаемся с CARD14 — он еще пригодится нам в разговоре про подтипы псориаза.
Рисунок 3. Сигнальный путь с участием CARD14 в некоторых типах псориаза — например, генерализованном постулярном (о нём рассказано ниже, в тексте). Мутации в гене CARD14 приводят к активации сигналинга NF-kB в кератиноцитах, а это индуцирует секрецию хемокинов, в том числе IL-36G, IL-8 и CCL20. В результате к месту воспаления привлекаются воспалительные клетки, и развивается заболевание. Условные обозначения: DC — дендритные клетки, KC — кератиноциты, Neutro — нейтрофилы, Th17 — Т-хелперы 17.
Хотя нарушения в генах врожденного иммунитета увеличивают риск возникновения псориаза, гены адаптивного иммунитета тоже вносят свою лепту в развитие заболевания. Согласно генетическим исследованиям, локус, играющий самую важную роль в предрасположенности к псориазу у населения Европы и Китая, — это HLA-Cw6. Он входит в PSORS1 и, в зависимости от изучаемой популяции, встречается у каждого пятого, а то и каждого второго пациента с псориазом. HLA-Cw6 — это один из аллелей гена рецептора HLA-C, относящегося к главному комплексу гистосовместимости I (MHCI). Белки MHCI располагаются на ядросодержащих клетках и являются ключевыми молекулами иммунного надзора. Они представляют внутриклеточные пептиды цитотоксическим Т-клеткам иммунной системы (рис. 4). Если антиген оказывается чужеродным, то следует немедленная реакция: иммунные клетки избирательно убивают только эти поврежденные или зараженные клетки.
Рисунок 4. Схема взаимодействия Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой. Выделены белки, ассоциированные с аутоиммунитетом и псориазом. После формирования иммунологического синапса между Т-клеткой и антигенпредставляющей клеткой происходит активация Т-клетки, которая находится под контролем сложной сети положительных и отрицательных (окрашены зеленым цветом) регуляторов. Красным отмечены белки с повышенной экспрессией в псориатических бляшках. Среди них — Т-клеточный рецептор (TCR), δ-цепь CD3, CD4, CD8, α-цепь рецептора IL-2 (IL-2Rα, CD25), LFA1 (lymphocyte function-associated antigen 1), LCK, SHB (SRC homology 2 (SH2)-domain-containing transforming protein B), FYB (FYN-binding protein) и WIP (Wiskott-Aldrich syndrome (WASP) interacting protein).
Некоторые из отрицательных регуляторов активации Т-клеток связаны с аутоиммунным ответом у человека: CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PDCD1 (programmed cell death 1), SLC9A3R1 (solute-carrier family 9, isoform 3, regulator 1), PSTPIP1 (proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1) и SUMO4 (small ubiquitin-like modifier 4 protein).
Кроме того, в животных моделях псориаза и аутоиммунных заболеваний были обнаружены отрицательные регуляторы активации Т-клеток: CTLA4, PDCD1, SHP1 (SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase 1), IkB, PAG (phosphoprotein associated with glycolipid-enriched membrane domains) и CSK (carboxy-terminal SRC kinase). Транскрипционные факторы RUNX1 (runt-related transcription factor 1) и RUNX3 участвуют в регуляции транскрипции нескольких из активируемых белков (TCR, CD3, CD4, CD8 и LFA1) и негативных регуляторов (PDCD1 и SLC9A3R1), что обозначено на рисунке красным текстом.
Другие молекулы, связанные с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями у человека, — это ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), CD45, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22), WASP и пирин (pyrin).
Несколько крайне важных для активации Т-клеток молекул оказались эффективными мишенями для терапии псориаза у человека. ARP (actin-related protein), CDC42 (cell-division cycle 42), ERM (ezrin, radixin и moesin), IFN-γ (интерферон-γ), NFAT (nuclear factor of activated T cells), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), STAT (signal transducer and activator of transcription), TNF (tumour-necrosis factor), TNFR2 (TNF receptor 2), ZAP70 (ζ-chain-associated protein kinase of 70 kDa).
Ученые связали с предрасположенностью к псориазу и полиморфизмы гена ERAP1 [6]. Он кодирует аминопептидазу 1 эндоплазматического ретикулума, тоже вовлеченную в процесс презентации пептидов на MHCI.
Была выявлена важная роль оси IL23—Th17 в развитии псориаза: в частности, генов TNFAIP3, IL23R, IL12B, TRAF3IP2, IL23A и STAT3 (рис. 5). Как оказалось, Th17 в очаге воспаления выделяют цитокины IL-1, IL-17 и другие молекулы, которые воздействуют на кератиноциты, тем самым активируя их [9], [11]. Эта находка позволила разработать препараты-ингибиторы IL-23 или IL-17, которые с разной долей успеха могут применяться в клинической практике. И об одном таком препарате пойдет речь в главе про фармакогеномику.
Рисунок 5. На стыке генетики и иммунологии псориаза. Дендритные клетки в дерме выполняют антигенпредставляющую функцию, активируя Т-клетки (основных бойцов адаптивного иммунитета). Производимые Т-клетками цитокины активируют кератиноциты, приводя к выделению различных защитных белков — дефензинов, псориазина и других. Если человек является носителем варианта HLA-Cw6, активация может быть избыточной. Кроме того, если у человека присутствуют варианты генов TNFAIP3, TNIP1 и другие, ассоциированные с псориазом, также может наблюдаться избыточная активация иммунных клеток: контакт с патогенами запускает избыточную работу рецепторов, которые их распознают (TLR) и активируют регуляторный белок NF-kB, что приводит к чрезмерному воспалению.
В центре: Большинство Т-клеток в дерме — хелперные CD4+ (выделены фиолетовым цветом); большинство из них — Т-хелперы 1-го типа (Th1), но некоторые секретируют и IL-17 (Th17, Т-хелперы 17-го типа, желтый ореол вокруг клетки). Большинство эпидермальных Т-клеток — Т-киллеры CD8+ (Tc1, зеленые), секретирующие IL-1, и Tc17, секретирующие IL-17 (выделены желтым ореолом).
Справа вверху: Роль аллеля HLA-Cw6 в увеличении предрасположенности к псориазу связана с процессами антигенпрезентации между дендритными клетками (DC), кератиноцитами (KC) и Т-киллерными клетками 1-го и 17-го типов.
Справа внизу: Макрофаги (МФ, оранжевый цвет) и дендритные клетки экспрессируют рецепторы к TNF и Toll-подобные рецепторы (TLR), которые запускают сигнальные каскады активации NF-kB. Белки, кодируемые генами TNFAIP3 (А20) и TNIP1 (ABIN1), способны блокировать эти сигнальные каскады.
Слева: Клетки Th1 активируют дендритные клетки, продуцируя IFN-γ. Активированные DC производят IL-23A и IL-12B — цитокины, которые связываются с рецептором IL23 (IL23R) на поверхности Th17. Полиморфизмы всех перечисленных генов могут быть связаны с повышенной предрасположенностью к псориазу. IL-17 и IL-22 регулируют врожденные механизмы иммунной защиты кератиноцитов (синтез дефензинов, псориазинов S100A7 и других белков, чья экспрессия повышена в псориатических бляшках). Кроме того, IL-22 может усиливать пролиферацию кератиноцитов и/или изменять их дифференцировку.
Как уже отмечалось в предыдущих статьях, псориатические поражения отличаются от здоровой кожи на клеточном уровне. Они характеризуются измененной дифференцировкой кератиноцитов и неполноценной кератинизацией, в том числе и нарушением образования ороговевшего слоя клеток. Потеря воды через кожу у больных псориазом больше, чем у здоровых. Хотя основной молекулярный механизм этой особенности пока не ясен, считается, что здесь «виноваты» кератиноциты, которые не справляются с возложенной на них задачей по поддержанию барьерной функции.
Сами кератиноциты рогового слоя в здоровой коже погружены в липидный матрикс, который поддерживает барьерные функции кожи. Образно такую структуру сравнивают с кирпичами, скрепленными друг с другом строительным раствором. При развитии же псориаза липидный профиль меняется, количество липидов снижается, и, следовательно, барьерная функция нарушается [12], [13].
При псориазе синтез белков в роговом слое оказывается разбалансированным по сравнению со здоровой кожей. Многие гены, мутации в которых приводят к развитию псориаза, входят в комплекс генов дифференцировки эпидермиса (epidermal differentiation complex) [14]. Например, экспрессия ранних маркеров дифференцировки — инволюкрина, корнеодесмозина (CDSN), цистатина А, малых богатых пролином белков и трансглутаминазы 1 увеличивается, тогда как экспрессия поздних маркеров дифференцировки, таких как лорикрин и филаггрин, уменьшается. Из-за этого внешний ороговевший слой клеток формируется не так, как надо, что может влиять и на барьерную функцию кожи [15].
Бета-дефензины — это пептиды, обладающие широким спектром антимикробной активности и ответственные за поддержание химического барьера кожи. Обнаружено, что относительный риск псориаза увеличивается при наличии в геноме каждой дополнительной копии гена человеческого бета-дефензина 2 (hBD-2) — DEFB4 (свыше первых двух копий). Иными словами, если в геноме присутствует избыточное количество генов бета-дефензинов, вероятность развития псориаза увеличивается.
Как показали исследования геномов европейцев и китайцев, большую роль в развитии псориаза играет и группа LCE-генов (генов «позднего рогового конверта», late cornified envelope) — она тоже входит в комплекс генов дифференцировки эпидермиса (рис. 6). LCE-кластер из 18 генов кодирует белки рогового слоя эпидермиса. Особое внимание в контексте разговора о псориазе нужно обратить на гены LCE3C и LCE3B, входящие в PSORS4 [7]. Предполагается, что делеции этих генов ухудшают восстановление барьерной функции кожи после травмы [9]. Однако, как признают ученые, такие рассуждения сейчас больше похожи на спекуляцию: частота встречаемости делеций в общей популяции тоже очень высока — около 60–70%. Возможно, эти мутации возникли не на пустом месте и даже помогли с эволюционной точки зрения. Так, если после незначительной травмы кожный барьер восстановится не полностью, и через него в организм попадут антигены, они, с одной стороны, не вызовут серьезного заражения, а с другой — подстегнут работу иммунной системы [15].
Рисунок 6. Продукция белков hBD-2 и LCE2 в коже. а — Белок hBD-2 в норме не синтезируется (слева), а при псориазе синтезируется активно (справа). Масштаб — 100 мкм. б — Продукция белка LCE2 в нормальной коже. Стрелочки указывают на антитела к LCE2, меченые золотом, выявляющие ороговевшие оболочки здоровой кожи. Метод — иммуноэлектронная микроскопия, масштаб — 200 нм.
Исследования геномов пациентов с псориазом показали, что, скорее всего, это не одно заболевание, а несколько схожих. Такой вывод не стал большим сюрпризом. Уже давно отмечали, что у пациентов псориаз появляется в разное время: или в молодом возрасте, или после 40 лет. Соответственно, ученые разделили псориаз на подтип 1 и подтип 2, которые оказались различны и генетически. GWAS показали, что предрасположенность к подтипу 1 связана в первую очередь с локусом HLA-C. С риском развития 2-го подтипа сильнее всего коррелирует полиморфизм IL1R1. К сожалению, пока что неясно, как генетические особенности влияют на возраст проявления болезни у пациента. Для ответа на этот вопрос нужны дополнительные исследования [9].
Есть и другое деление псориаза на подтипы. Например, в 1910 году был впервые задокументирован случай генерализованного пустулезного псориаза (generalized pustular psoriasis, GPP), необычного по своим симптомам варианта этой болезни. Его обычно сопровождают системные симптомы вроде лихорадки, и он может даже угрожать жизни пациента. Проявляется GPP в любом возрасте, и спровоцировать его развитие могут инфекции, беременность, гипокальциемия, связанная с гипотиреозом, и медикаменты. Целый век причины болезни оставались неизвестными, поскольку симптомы и триггеры появления бляшек были слишком разнообразными. Только несколько лет назад установили, что все случаи этого подтипа болезни объединяет генетический «фон»: мутации в генах IL36RN и CARD14 [9], [16].
У тех, кто впечатлился количеством участков предрасположенности к псориазу, выявленных GWAS, может возникнуть вопрос: а зачем это всё было, помимо любви к науке и воссозданию целостной картины мира (а также некоторой помощи в предсказании проявления и течения заболевания)? Ответом будет особое направление фармакологии — фармакогеномика, изучающая восприимчивость пациента к тем или иным вариантам лечения в зависимости от его генетических особенностей. Результаты генетических исследований вполне можно преобразовать в помощь людям, страдающим от псориаза: создать лекарства, нацеленные на те белки или гены, в которых были обнаружены мутации, и разобраться, почему возникают определенные побочные эффекты в ответ на лечение.
Фармакогеномика псориаза всё еще находится на «младенческой» стадии развития. Однако заявка на движение в сторону введения персонализированной медицины в клинической практике уже была сделана. Цель фармакогеномики — разделить пациентов по результатам геномного теста и подобрать терапию, специфическую для каждой выделенной группы. В идеале лечение для каждого человека с псориазом вообще окажется персонализированным, или стратифицированным. Лекарственная терапия каждому пациенту будет подбираться на основании его уникальных характеристик, а не по среднестатистическим характеристикам всей популяции. Если говорить по-простому, то благодаря такому подходу удастся назначить правильный препарат для «правильного» пациента в правильной дозе и в нужное время [4], [17].
Голубой мечтой пока остается прогностическое использование генетического теста у каждого пациента ab initio. В идеале по его результатам можно было бы предсказать заранее, какой препарат окажется эффективнее и каких потенциальных осложнений от лекарств ожидать. Кроме того, это ускорило бы лечение и снизило бы его стоимость. Именно такую стратегию считают наиболее перспективной сами ученые [18]. Но для ее реализации необходима коммуникация не только внутри научного сообщества. В Великобритании, например, уже 20 лет проходят международные конференции под слоганом «Псориаз: От гена к клинике» (Psoriasis: From Gene to Clinic), где ведущие клиницисты, ученые, представители фармацевтической и биотехнологической промышленностей обсуждают последние генетические новости и их применение во врачебной практике [19].
Хотя до полностью персонализированной медицины еще далеко (как в случае с псориазом, так и относительно других заболеваний), GWAS всё же принеcли свои плоды.
Одно из крупнейших и наиболее полных фармакогенетических исследований в области псориаза посвящено изучению эффективности лечения метотрексатом (methotrexate). Это цитостатический препарат, оказывающий иммуносупрессивное действие на организм. С ответом на метотрексат оказались связаны три SNP в гене ABCC1 и два в гене ABCG2. Однако не было обнаружено строгой взаимосвязи между клиническим исходом лечения и полиморфизмами четырех других генов, которые кодируют ферменты внутриклеточного метаболизма этого препарата. Кроме того, были определены и несколько генов, чьи аллели могут быть ассоциированы с токсичностью препарата или плохим клиническим ответом на него.
Другой препарат, привлекший внимание ученых-генетиков, — ацитретин (acitretin), синтетический ретиноид. У него множество побочных эффектов, в том числе гиперлипидемия и тератогенность, поэтому он используется как препарат второй линии лечения тяжелых форм псориаза. Предсказать ответ пациентов на этот препарат, как оказалось, можно с помощью анализа полиморфизмов генов аполипопротеина Е (APOE) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Еще один интересный препарат — устекинумаб (ustekinumab), моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу интерлейкинов IL-12 и IL-23 — p40. Установили, что синтез субъединицы р40 увеличивается при развитии псориаза. Препарат ингибирует воспалительные сигнальные пути с участием IL-12/23 (рис. 7) [20], которые играют немаловажную роль в патогенезе хронического воспаления эпителия и о которых «биомолекула» уже рассказывала во второй статье цикла [21]. Роль IL-12 трудно переоценить, ведь с помощью его секреции дендритные клетки могут «направить» наивные Т-клетки на путь Th1. IL-23 в предполагаемых схемах патогенеза псориаза долгое время не фигурировал. До тех пор, пока не обнаружилось, что этот цитокин связан с новым типом Т-клеток — Th17. Сейчас уже ясно, что иммуногенетическая связь IL-23 и развития псориаза довольно сильна, и идентифицированы полиморфизмы, ответственные за это.
Было проведено несколько исследований того, как меняется экспрессия генов после одной инъекции ингибитора IL-12/23, устекинумаба. По экспрессии, как считают ученые, можно предсказать, пройдет ли лечение данного пациента успешно или он не ответит на препарат [7].
Рисунок 7. Ось генов IL-23, связанная с псориазом. IL-12 и IL-23 похожи: у них есть одинаковая субъединица р40 и одинаковая цепь в их гетеродимерном рецепторе IL-12RB1. Оба цитокина передают сигнал через каскад JAK-STAT. На этом их сходства заканчиваются. Помимо множества структурных различий, передача сигнала через каждый из них ведет к активации разных молекул.
На рисунке молекула, выделенная полужирным шрифтом с подчеркиванием, — это белок, чьи гены ассоциированы с псориазом. Псориаз изначально считался Th1-опосредованной болезнью, и поэтому влияние оси IL-12 должно было быть главным. С накоплением новых данных стало ясно, что ось IL-23 и ответ через Th17-клетки важнее. Многие части оси IL-23 генетически ассоциированы с псориазом, в том числе сам IL-23, его рецептор и дальнейший путь передачи сигнала.
Окончательные выводы по генетической основе псориаза делать еще рано — несмотря на то, что с помощью GWAS было найдено множество генов, ассоциированных с этой болезнью. На самом деле в результатах многих GWAS есть противоречия и ограничения, наложенные и предметом исследования, и методами исследования.
В первую очередь, псориаз — это очень сложное, комплексное заболевание, характеризующееся значительной фенотипической гетерогенностью. В его развитии принимает участие множество взаимовлияющих генетических и негенетических факторов. Ожидать, что прочтение ДНК сразу покроет все белые пятна в изучении псориаза, было бы неразумно.
Немало вопросов возникает и по отношению к дизайнам самих работ. К примеру, большинство работ ретроспективны, то есть в них анализируются результаты предыдущих исследований и собранный другими авторами исходный материал. Кроме того, количество пациентов-участников во многих публикациях довольно мало. Используются и разные критерии успешности лечения. Наконец, иногда в одном исследовании смешивают представителей разных этнических групп или пациентов, принимавших разные лекарства, — конечно, это тоже влияет на результат генетического анализа [71]. Будем надеяться, что в ближайшее время появятся крупномасштабные исследования, проведенные в однородных популяциях.
Однако есть и еще одно объяснение того, почему анализ первичного генетического материала не дает всех ответов, — это эпигенетика. Именно в ней причина того, что из двух монозиготных близнецов (обладающих одинаковыми генотипами) псориаз иногда возникает только у одного. Из-за внешних воздействий экспрессия генов может меняться, и инструментов такой регуляции множество: метилирование ДНК, химические модификации гистонов, микроРНК. Среди эпигенетических факторов, ответственных за патогенез и/или прогрессирование псориаза, называют условия окружающей среды, воздействие различных инфекционных агентов (особенно стрептококков группы А), психологический стресс, курение, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя, применение ряда лекарств, включая нестероидные противовоспалительные средства и иммуномодуляторы, и многое другое [8], [11], [22]. Захватывающие детали влияния эпигенетики на развитие псориаза ждут вас уже в следующей статье цикла!
По материалам biomolecula.ru
В настоящее время псориаз (чешуйчатый лишай) рассматривается как заболевание мультифакториальной природы. В его развитии, несомненно, определенную роль играет наследственный фактор [1, 2, 3]. Доказано, что псориаз наследуется аутосомно-доминантно, с н
В настоящее время псориаз (чешуйчатый лишай) рассматривается как заболевание мультифакториальной природы.
В его развитии, несомненно, определенную роль играет наследственный фактор [1, 2, 3]. Доказано, что псориаз наследуется аутосомно-доминантно, с неполной пенетрантностью. Изучение молекулярно-генетических основ развития чешуйчатого лишая позволило установить важную роль в детерминации предрасположенности к псориазу по многим генам. На сегодняшний день картировано несколько хромосомных локусов предрасположенности к псориазу. Наиболее значимым в этой группе считается локус PSORS 1 в регионе 6р21.3, простирающийся от гена MICA до гена CDSN, где располагаются и гены системы HLA (Human Leukocytes Antigens), среди которых антиген HLA-Cw6 проявляет достоверную ассоциацию с заболеванием. Возможно, локус PSORS 1 содержит не один главный ген, ответственный за возникновение псориаза, а скорее кластер аллелей, которые связаны с развитием заболевания.
В настоящее время показаны ассоциация аллеля 2 и совокупности аллелей 1/2 маркера M6S190 с тяжелым течением псориаза. Установлена ассоциация антигенов тканевой совместимости HLA-B13, HLA-B17 c вульгарным псориазом, HLA-В27 — с артропатическим псориазом (псориатическая артропатия). Рассматриваются бактериальная, вирусная теории в этиологии псориаза и возможные изменения генетического аппарата под их влиянием [2].
В патогенезе псориаза большую роль играют иммунные нарушения. Поражение кожи сопровождается притоком активированных Т-лимфоцитов. Повышенный синтез макрофагами и активированными кератиноцитами интерлейкина-1 (ИЛ-1) индуцирует Т-клетки к продукции ИЛ-2, который, в свою очередь, является мощным стимулятором пролиферации Т-лимфоцитов. Активация Т-хелперов патогенетически связана с пролиферацией клеток эпидермиса.
Избыточная миграция лимфоцитов из периферической крови в пораженную кожу может быть причиной инфильтрации эпидермиса этими клетками за счет изменения цитоплазматических мембран, увеличения сцепления с эндотелиоцитами, хемотаксиса Т-лимфоцитов ИЛ-1 и стимулирования миграции в эпидермис.
Активными медиаторами воспаления являются гистамин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток и оказывающий влияние на проницаемость сосудистой стенки; гидролазы, освобождающиеся из нейтрофилов; простагландины, лейкотриены и другие производные арахидоновой кислоты. Повышенная локальная продукция метаболитов арахидоновой кислоты может быть вызвана цитокинами, продуцируемыми макрофагами или кератиноцитами [3].
У больных с распространенными формами заболевания в крови повышается содержание антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) с преобладанием аутоантител к нативной ДНК, что способствует формированию аутоиммунного процесса.
Для псориаза характерны изменения соотношения фракций гистоновых белков, которым принадлежит особое место в цепи регулирования пролиферативной активности и синтеза ДНК, составляющих бoльшую часть хроматина.
У больных псориазом выявляются нарушения функций центральной, периферической и вегетативной нервных систем, эндокринных желез, метаболические изменения [1, 3].
Выделяют три клинические стадии псориаза: прогрессирующую, стационарную и регрессирующую. Под влиянием провоцирующих факторов (травмы, психоэмоциональное напряжение, инфекционные заболевания, неадекватные методы лечения) может развиться обострение заболевания с появлением обильных мелких узелков (папул), склонных к периферическому росту, и формированием бляшек различных размеров и очертаний, которые могут быть изолированными или занимать обширные участки кожного покрова вплоть до тотального поражения кожи. Для прогрессирующей стадии характерен симптом изоморфной реакции (феномен Кебнера), который характеризуется тем, что на месте травмы, даже незначительной, появляются типичные псориатические высыпания.
На стационарной стадии прекращается появление новых элементов и исчезает тенденция к периферическому росту имеющихся бляшек.
Регрессирующая стадия характеризуется снижением интенсивности цвета бляшек, их уплощением, уменьшением шелушения, инфильтрации, рассасыванием элементов с образованием в последующем очагов гипо- или гиперпигментации на месте бывших высыпаний. Вокруг элементов можно увидеть узкий псевдоатрофический ободок Воронова.
Различают три типа псориаза в зависимости от сезонности рецидивов: зимний, летний, неопределенный.
Псориаз характеризуется мономорфными высыпаниями в виде папул различных размеров. В начале заболевания в типичных случаях сыпь носит ограниченный характер и представлена единичными бляшками в местах «излюбленной» локализации: волосистая часть головы, разгибательные поверхности локтевых, коленных суставов, область крестца. Бляшки четко отграничены от здоровой кожи, ярко-розового или насыщенно красного цвета, покрыты рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. При поскабливании высыпных элементов обнаруживаются характерные диагностические симптомы (псориатическая триада): «стеаринового пятна» (при поскабливании усиливается шелушение, вызывающее ассоциацию со стеарином свечи); «терминальной пленки» (появление после удаления чешуек блестящей влажной поверхности); «точечного кровотечения» (капельное кровотечение при дальнейшем поскабливании). На волосистой части головы могут возникать диффузное шелушение или резко ограниченные наслоения чешуек, которые в ряде случаев захватывают и прилегающие участки гладкой кожи. Волосы при псориазе не поражаются [1, 3].
В зависимости от размеров и характера высыпных элементов различают следующие клинические формы чешуйчатого лишая: точечный псориаз, характеризующийся размером папул с просяное зерно; каплевидный псориаз, когда папулы достигают лентикулярных размеров (величиной с чечевицу); монетовидный псориаз при папулах диаметром 3–5 см; кольцевидный псориаз, когда папулы формируют кольца, оставляя в центре участки здоровой кожи; фигурный, или географический, псориаз, при этом высыпания напоминают географическую карту; себорейный псориаз, когда розоватые шелушащиеся очаги располагаются в местах, характерных для себореи [1, 2, 3].
Примерно у четверти больных псориазом поражаются ногти. Первичный псориаз ногтей развивается в результате поражения ногтевого матрикса, проявляется в виде точечных углублений и пятнистости ногтевых пластинок. Вторичный псориаз ногтей является следствием поражения ногтевого ложа и валиков и характеризуется подногтевыми роговыми желтовато-коричневого цвета утолщениями, просвечивающими через ногтевые пластинки. Ногти утолщаются, крошатся, наблюдаются подногтевые геморрагии, онихолизис. Нередко диагностируется псориатический онихолизис без предшествующего воспаления. При поражении ладоней и подошв появляются обширные округлые шелушащиеся с четкими границами бороздчатые бляшки.
Экссудативный псориаз отличается выраженной воспалительной реакцией кожи, что проявляется наличием пластинчатых чешуйко-корок на поверхности бляшек, иногда многослойных, напоминающих по виду слоеный пирог. При удалении чешуйко-корок обнажается мокнущая поверхность.
Пустулезный псориаз может быть генерализованным (форма Цумбуша) или ограниченным, с поражением ладоней и подошв (форма Барбера). Возникновению этой тяжелой формы псориаза способствуют стрессовые ситуации, инфекции, нерациональное лечение. Генерализованный пустулезный псориаз протекает с лихорадкой, лейкоцитозом, увеличенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), общим тяжелым состоянием. Внезапно на фоне яркой эритемы появляются мелкие поверхностные пустулы, что сопровождается жжением, болезненностью; пустулы могут располагаться в зоне обычных бляшек и на ранее не измененной коже. Новые очаги пустулизации возникают приступообразно, занимая обширные участки кожи. Слившиеся пустулы вызывают отслойку эпидермиса в виде «гнойных озер», может развиться эритродермия.
Ограниченный пустулезный псориаз встречается чаще, высыпания преимущественно локализуются на ладонях и подошвах в виде пустул на фоне эритемы и инфильтрации кожи. Течение, по сравнению с генерализованной формой, более легкое, но упорное, с частыми рецидивами при удовлетворительном общем состоянии. Провоцирующим фактором является раздражающая местная терапия [3].
Псориаз складок чаще наблюдается у детей и лиц пожилого возраста, особенно у больных сахарным диабетом. Очаги располагаются в подмышечных впадинах, под молочными железами, в промежности, в пахово-бедренных складках, в области пупка и характеризуются резкими границами, насыщенным красным цветом и незначительным шелушением.
Псориаз ладоней и подошв может существовать изолированно или одновременно с поражением других участков кожи, отличается образованием гиперкератотических очагов с четкими границами, покрытых трудно соскабливаемыми чешуйками, наличием болезненных трещин. Характерная псориатическая триада выявляется с трудом [3].
Веррукозный псориаз характеризуется выраженной инфильтрацией, гиперкератозом, бородавчатыми разрастаниями, чаще располагающимися на коже туловища и конечностей.
При выраженном иммунодепрессивном состоянии развивается рупиоидный псориаз, проявляющийся в виде бляшек, покрытых слоем крупных чешуек, по виду напоминающих устриц, четко очерченных и плотно инфильтрированных [1, 3].
Артропатический псориаз наряду с поражением кожи характеризуется вовлечением в патологический процесс суставов. Артрит проявляется болью, припухлостью, ограничением подвижности в пораженных суставах, чаще мелких. Артропатия может развиваться от незначительных артралгий до генерализованных поражений и приводить к инвалидизации больных. Изменения суставов предшествуют поражению кожи либо развиваются в разные сроки после дебюта кожного процесса. Степень тяжести изменений кожи может быть различной.
Псориатическая эритродермия — тяжелая форма псориаза, развивающаяся при постепенном прогрессировании псориатического процесса и слиянии бляшечных элементов в поражение всего кожного покрова. Псориатическая эритродермия характеризуется резкой гиперемией, отечностью, инфильтрацией кожи с обильным крупно- и мелкопластинчатым, реже отрубевидным шелушением. Высыпания могут сопровождаться зудом различной интенсивности, нередко сильным. Для этой формы псориаза характерно ухудшение общего состояния (лихорадка, слабость, реакция лимфоузлов, сердечная недостаточность, нарушение функции печени, почек, изменения в анализах крови, выпадение волос) [1, 2, 3].
По данным гистологического исследования, поражение кожи у больных псориазом характеризуется следующими изменениями: выраженный акантоз, паракератоз и различной степени интенсивности инфильтрация дермы лимфо- и лейкоцитами, а также присутствие малого, по сравнению с контролем, количества клеток с морфологическими признаками апоптоза. У больных до лечения регистрируется достоверное снижение интенсивности апоптоза кератиноцитов в сравнении с контролем. На фоне проводимой терапии деструкция кератиноцитов путем апоптоза увеличивается, что наиболее ярко выражено у больных с коротким сроком заболевания. Митотическая активность кератиноцитов, увеличенная у больных до лечения, несколько снижается на фоне терапии, не достигая, однако, нормы. Количество внутриэпидермальных лимфоцитов, повышенное до начала лечения, достоверно снижается после проведенной терапии. Таким образом, можно предположить, что под действием лечения происходит элиминация части внутриэпидермальных лимфоцитов и стимуляция апоптоза кератиноцитов на фоне неизмененной пролиферативной активности этих клеток, что приводит к редуцированию выраженности патологического процесса в коже. При этом возможна активизация функции внутриэпидермальных макрофагов, которые, как известно, могут влиять на процесс апоптоза кератиноцитов и тем самым уменьшать уровень лимфоцитарной инфильтрации [4].
Лечение псориаза направлено на подавление пролиферации эпителиоцитов и устранение воспалительного процесса и назначается с учетом анамнестических данных, формы, стадии, распространенности процесса, сопутствующих заболеваний, возраста и пола больного, противопоказаний к определенному методу лечения или лекарственному препарату [3]. Большое значение имеют мотивация пациента, семейные обстоятельства и социальные факторы [5].
Интенсивные исследования, проводившиеся во многих странах мира, сделали возможной разработку разнообразных методов терапии псориаза, которые, однако, позволяют лишь купировать обострение болезни, а не излечить ее [5].
При легком течении псориаза, носящего ограниченный характер, или при наличии единичных «дежурных» бляшек часто бывает достаточно наружного лечения, бальнео- и курортотерапии, соблюдения режима питания, труда и отдыха [6].
Среднетяжелые и тяжелые формы заболевания требуют назначения комплексного лечения в амбулаторных условиях, а в период обострения — терапии в условиях стационара. С целью продления ремиссии следует проводить курсы противорецидивной терапии (витамины, биостимуляторы, физиотерапия) [1, 6].
Часто при лечении псориаза используют гидратирующие средства, смягчающие шелушащуюся поверхность псориатических элементов: кремы на основе ланолина с витаминными добавками, крем «Унны», мазь псориатен [1, 3, 6].
Среди кератолитических средств по частоте применения лидируют препараты, содержащие салициловую кислоту. В зависимости от локализации, степени инфильтрации и гиперкератоза очагов содержание салициловой кислоты может составлять от 1 до 5%. Мази с салициловой кислотой (акридерм СК, белосалик, дипросалик) размягчают шелушащиеся слои псориатических бляшек и ускоряют их разрешение [5, 6].
В западноевропейских странах нередко применяются средства, содержащие антралин. Механизм действия антралина заключается в торможении синтеза ДНК ядра и митохондрий, а также в замедлении активности клеточных ферментов, полиаминов и процессов фосфорилирования, результатом чего является снижение клеточной пролиферации. Антралин наносится на 1 ч и затем смывается, в результате он проникает только в пораженную кожу без потери эффективности. Средства, содержащие антралин, целесообразно использовать на стационарной и регрессирующей стадиях [6].
Из-за вероятности раздражения и неприятного запаха в настоящее время врачи стали реже назначать пациентам препараты дегтя, которые обладают кератопластическим и противовоспалительным действием, Наиболее часто наружные средства содержат 2–3% дегтя. Угольная смола и деготь часто используются в лечебных шампунях для предотвращения или уменьшения шелушения волосистой части головы. Препараты дегтя противопоказаны при экссудативном псориазе, заболеваниях почек [3, 6].
Из наружных глюкокортикостероидных средств при псориазе патогенетически обоснованным является назначение элокома, так как препарат подавляет продукцию трех цитокинов: ИЛ-1 и ИЛ-6 и альфа-фактора некроза опухолей (ФНО-α). Существование различных лекарственных форм (крема, мази, лосьона) позволяет выбрать оптимальную терапию в зависимости от локализации очагов поражения [7]. Разработаны комбинированные препараты.
Нерациональная терапия наружными глюкокортикостероидными средствами может привести к переходу псориатической болезни в более тяжелую форму (пустулезную разновидность, псориатическую эритродермию), вызвать истончение кожи, появление участков атрофии, вялотекущие местные инфекции, гипопигментацию и тахифилаксию [6].
Подобные нежелательные эффекты не регистрируются при применении кальципотриола, аналога витамина Д.
В нашей стране используется дайвонекс в форме мази и лосьона. Препарат вызывает торможение пролиферации клеток и ускоряет их морфологическую дифференцировку, нормализуя, таким образом, развитие клеток. Наибольшая эффективность достигается при длительном, многонедельном применении средства у больных с индексом PASI от 10 до 20. При более тяжелых формах показан дайвобет, содержащий наряду с кальципотриолом дипропионат бетаметазона. Обоснованно этапное лечение псориаза, когда терапию начинают с применения дайвобета, затем назначают сочетанную терапию и в дальнейшем переходят на лечение дайвонексом. Во избежание развития синдрома отмены первый и второй этапы должны иметь одинаковую продолжительность [3, 6].
При зимнем типе псориаза традиционно используется воздействие ультрафиолетового облучения (УФО). При приеме фотосенсибилизирующих препаратов и облучении длинноволновыми УФ-лучами эффективность УФО значительно повышается. Этот метод стал возможным благодаря созданию специальных установок, дающих облучение в области УФ-А (ультрафиолетовое излучение А). В качестве фотосенсибилизаторов применяют препараты из группы псораленов (5-, 8-метоксипсорален). Метод получил название фотохимиотерапии (ФХТ), или ПУВА-терапии.
С 1974 г. в мировой практике накоплен огромный опыт успешного применения ПУВА-терапии [5].
Установки, предназначенные для фотохимиотерапии, представляют собой кабину или ширму, на внутренней стенке которых смонтированы специальные люминесцентные лампы, обеспечивающие длинноволновое излучение УФ-А (320–400 нм) с максимальной интенсивностью при 350–365 нм. Плотность УФ-излучения в установках составляет 8–13 мВт/см 2 . Аппараты ПУВА имеют различные модификации, позволяющие проводить процедуры в положении лежа или стоя, облучать отдельно голову, голени, ладони, подошвы. ПУВА-терапия показана при тяжелых, распространенных формах псориаза: экссудативном, распространенном бляшечном, эритродермическом, пустулезном, ладонно-подошвенном. Особенностями фотохимиотерапии являются отсутствие привыкания, возможность проведения повторных курсов, в том числе амбулаторных, значительное снижение тяжести псориаза и удлинение межрецидивного периода [3, 5].
На прогрессирующей стадии болезни начать ПУВА-терапию можно после проведения дезинтоксикационной терапии (гемодез по 400 мл внутривенно 3–4 раза), назначения седативных, снотворных препаратов [5].
Противопоказаниями к назначению ПУВА-терапии служат все бластоматозные процессы, острые и хронические болезни печени и почек, беременность, сахарный диабет, катаракта, повышенная чувствительность к солнечным лучам, указания на применение в прошлом препаратов мышьяка и рентгенотерапии [6].
Более широкие показания к применению имеет селективная фототерапия: ее можно использовать на прогрессирующей стадии, у детей, при ограниченных поражениях. Селективная фототерапия проводится при помощи аппаратов, обеспечивающих излучение средней длины (280–320 нм). Фотосенсибилизаторы не назначаются. Если ПУВА-терапия достаточно эффективна при использовании в качестве монотерапии, то селективную фототерапию обычно сочетают с другими методами лечения (дезинтоксикационные средства, десенсибилизирующие средства и др.) [5].
Психотропные средства являются важным вспомогательным средством для лечения больных псориазом, у которых в психосоматическом статусе присутствуют элементы астении и невротизации. Коррекция этих состояний должна проводиться при участии психоневролога [6].
В прогрессирующей стадии, помимо гемодеза, используются энтеросорбенты (активированный уголь, полифепан, энтеросгель и т. п.) [3, 6].
Больным с псориазом и сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта рекомендуется назначение ферментных препаратов и гепатопротекторов [6].
На прогрессирующей стадии псориаза также используют препараты кальция, тиосульфат натрия, сульфат магния. Они оказывают гипосенсибилизирующее, детоксицирующее и противовоспалительное действие, уменьшают проницаемость сосудистой стенки [6].
Значительной эффективностью при псориазе обладают синтетические производные витамина А (синтетические ретиноиды): тигазон, неотигазон и т. п. Они воздействуют на патологически ороговевающий эпидермис, иммунную систему, обладают антинеопластическими свойствами. Антикератинизирующий эффект проявляется подавлением пролиферации эпидермальных кератиноцитов, нормализацией дифференцировки неороговевающего эпителия, уменьшением сцепления роговых клеток. Последнее приводит к более быстрому их отшелушиванию, предотвращает образование роговых масс. Синтетические ретиноиды поддерживают нормальную скорость митоза в клетках эпидермиса и регулируют его толщину. Монотерапия ретиноидами наиболее эффективна при пустулезном псориазе, когда быстро исчезают пустулезные элементы, происходит эпителизация, нормализуется температура тела и улучшается общее состояние больного [5].
Сочетание ретиноидов с ПУВА-терапией (ре-ПУВА-терапия) позволяет существенно повысить эффективность лечения. Этот метод лечения применяется при тяжелых формах псориаза, в том числе при ладонно-подошвенных поражениях. При ре-ПУВА-терапии удается повысить эффективность лечения и уменьшить число сеансов облучения и тем самым суммарную дозу УФО [5, 6].
Применение ретиноидов ограничено рядом противопоказаний. Ретиноиды оказывают абсолютное тератогенное действие, противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, гиперлипидемии, новообразованиях, гипервитаминозе А. При применении этих препаратов возможны побочные эффекты и нежелательные реакции со стороны различных органов и систем. Среди дерматологических изменений описаны сухость слизистых оболочек, кожные сыпи, зуд, хейлит, эритема, потливость, шелушение в области ладоней и подошв, паронихии, дистрофии ногтей, усиленное разрастание грануляционной ткани в пораженной области, в редких случаях — истончение волос, васкулит, фоточувствительность. Со стороны органов чувств возможны конъюнктивит, светобоязнь, снижение ночного зрения, помутнение роговицы, ослабление слуха, носовое кровотечение. Среди неврологических нарушений могут быть головные боли, в редких случаях — депрессия, судорожные припадки. Со стороны пищеварительной системы возможны тошнота, редко — колит, кровотечения, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. Среди гематологических нарушений описаны анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, повышение СОЭ. Существует вероятность развития таких метаболических нарушений, как повышение концентрации тиреоглобулина, глюкозы. Со стороны костно-мышечной системы возможны боли в мышцах и суставах, редко — гиперостозы.
В терапии тяжело протекающего псориаза нередко применяется иммуносупрессивная терапия. В течение 30 лет в дерматологии используется метотрек-сат — антагонист фолиевой кислоты. Большое количество осложнений (тошнота, рвота, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, тромбоцитопения, токсический гепатит, поражение почек) препятствует распространению этого метода лечения. Недостатками его являются быстрое возникновение рецидивов после улучшения, торпидность к другим методам лечения [5]. В настоящее время чаще используют циклоспорин А, подавляющий развитие реакций клеточного типа, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител [6]. Иммуносупрессивное действие циклоспорина А основано на блокировании интерлейкинового механизма иммунных реакций. После однократной пероральной дозы пик концентрации препарата в крови наступает спустя 2–6 ч. Максимальная доза препарата составляет 5 мг/кг в сутки. Средняя поддерживающая доза — 1,5 мг/кг/сут. Средняя продолжительность терапии — 3 мес.
В некоторых случаях эффективна последовательная комбинация препарата с плазмаферезом или ПУВА-терапией [8].
При тяжелых рефрактерных и инвалидизирующих формах псориаза показан инфликсимаб (ремикейд), блокирующий экспрессию ФНО-a. Препарат содержит химерные моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Инфликсимаб получают генно-инженерным путем из линии рекомбинантных клеток, накапливаемых путем пассажа и перфузии. Препарат выпускается во флаконах по 20 мл, содержащих 100 мг лиофилизированного порошка [9].
Инфликсимаб блокирует активность ФНО-α, что приводит к уменьшению воспаления, пролиферации кератиноцитов и нарушений дифференцировки клеток у больных псориазом. У больных со средним значением индекса PASI 48 препарат применялся в дозе 3,5–5 мг на 1 кг массы тела. В результате назначения препарата в количестве трех инфузий, на 1-й, 2-й, 6-й неделе достигается клинический эффект, средний индекс PASI снижается до 7,9 [9].
- Скрипкин Ю. К., Селисский Г. Д., Федоров С. М., Хубиева Ф. В. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем: справочник. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. 544 с.
- Азарова В. Н., Хамаганова И. В., Поляков А. В. Генетика псориаза//Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. № 6. С. 29–33.
- Самсонов В. А., Знаменская Л. Ф. Псориаз//Медицина для всех. 2001. № 2.
- Рукша Т. Г., Салмина А. Б., Прохоренков В. И. и др. Апоптоз и пролиферация кератиноцитов у больных псориазом с различной давностью заболевания //Клиническая дерматология и венерология. 2003. № 2. С. 60–62.
- Чистякова И. А. Современные проблемы терапии и профилактики псориаза//Русский медицинский журнал. 1997. Т. 5. № 11. С. 709–720.
- Федоров С. М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты// Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 11. С. 447–451.
- Данилов С. И., Пирятинская В. А. Топические глюкокортикостероиды нового поколения в наружной терапии дерматозов//Русский медицинский журнал. 2000. Т. 6. № 6. С. 257–260.
- Смирнова Л. М., Кочергин Н. Г. Циклоспорин А при рефрактерном псориазе//Клиническая дерматология и венерология. 2003. № 2. С. 45–51.
- Короткий Н. Г., Полякова А. А. Современная терапия тяжелых форм псориаза//Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 1. Приложение. С. 25–26.
И. В. Хамаганова, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
По материалам www.lvrach.ru